Введение
Вспышка COVID-19 (C-19) была зафиксирована в китайском городе Ухань в декабре 2019 г.; ВОЗ 11 марта 2020 г. была объявлена пандемия. Несмотря на массовое проведение вакцинации (на 01.01.22 число вакцинированных в России составило 67 008 180 (46,5%), по всем странам введено более 9 млрд доз), во всем мире продолжает бушевать пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ). Число случаев заражения C-19 превысило 81,94 млн; по данным МЗ РФ, в России выявлены 10,52 млн больных НКИ, 310 тыс. умерли. Среди групп населения, чувствительных к SARS-CoV-2, следует выделять беременных, так как вирус негативно влияет на течение гестации и развитие фетоплацентарного комплекса, приводя к увеличению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2].
Проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной проблеме «COVID-19 и беременность», динамическим изменениям метаболических, иммунных, гематологических, воспалительных и протромботических показателей у беременных с подтвержденным диагнозом НКИ, с выделением информативных маркеров прогрессирования степени тяжести и неблагоприятных исходов заболевания. Методической основой проведенного анализа послужило изучение научных публикаций в базах данных PubMed, Elibrary.ru, Cochrane, Medline, Hinari, Scopus.
Этиология и патогенез
Изучение коронавирусов началось в 1931 г., когда американские ветеринары A.F. Schalk и M.C. Hawn описали «новое респираторное заболевание» у цыплят, в русскоязычной литературе получившее название «инфекционный бронхит кур» [3]. Вирус поражал птиц и животных и считался неопасным для человека. В 2002 г. в нескольких провинциях Китая возникла эпидемия, возбудителем которой был идентифицирован вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV); в 2012 г. получил распространение «коронавирус ближневосточного респираторного синдрома» (MERS-CoV). Возбудители коронавирусных инфекций XXI века проявили себя агрессивно, включая неблагоприятное влияние на системы жизнеобеспечения человека и исходы [4].
НКИ, вызываемая РНК-содержащим вирусом семейства Coronaviridae (SARS-CoV-2 относится к роду Betacoronavirus), характеризуется системным поражением с преимущественным повреждением верхних дыхательных путей. Путями передачи инфекции служат воздушно-капельный, воздушно-пылевой и контактный. Вирус проникает в клетку через рецепторы к ангиотензинпревращающему ферменту-2 (АПФ-2), которые содержатся в клетках легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, кровеносных сосудов, мозга, селезенки и кожи. Наибольшую тропность вирус демонстрирует к рецепторам АПФ-2 альвеолоцитов [5]. SARS-CoV-2 может вызвать патологический ответ иммунной системы, приводя к развитию «цитокинового шторма», патологической активации системы гемостаза с диффузным тромбообразованием, вплоть до тромбошторма. При прогрессировании заболевания развиваются острая дыхательная недостаточность (ОДН), септический шок, полиорганная недостаточность (ПОН), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [6].
COVID-19 существенно осложняет течение беременности: повышается частота преждевременных родов до 25%, преэклампсии — до 10%, самопроизвольных абортов — до 20%, преждевременного разрыва плодных оболочек — до 20%, задержки роста плода (ЗРП) — до 25%, дистресса плода — до 30%, повышается частота родоразрешений путем кесарева сечения — более 40%, послеродовых кровотечений — более 50%, низкой массы тела при рождении — до 25%, более 40% новорожденных госпитализируются в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Доказана корреляция между частотой развития и степенью тяжести акушерских осложнений и тяжестью течения COVID-19 [7, 8]. В связи с этим для ограничения развития тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19 путем своевременного начала лечебных мероприятий необходимы доступные, клинически информативные прогностические критерии развития тяжелого течения НКИ у беременных. Данная информация поможет клиницистам заблаговременно прогнозировать риск прогрессирования заболевания и развития фатальных осложнений COVID-19, индивидуализировать схемы лечения, оптимизировать работу врачей и медицинских сестер.
В научном мире происходит постепенное накопление данных о влиянии COVID-19 на течение беременности. Так, в одном из первых исследований на данную тему, включившим 141 беременную с подтвержденным COVID-19, констатируется, что инфекция не оказывает существенного влияния на исход беременности для матери и плода, а также отсутствуют доказательства вертикальной передачи SARS-CoV-2 [9]. В настоящее время нет сомнений, что беременные входят в группу высокого риска развития осложнений и летальных исходов, к чему предрасполагают характерные для гестации изменения в организме женщины.
Адаптационные процессы при неосложненной беременности. Клинические проявления COVID-19 у беременных в зависимости от степени тяжести
Перестройка в метаболической, гормональной, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной системах, с одной стороны, способствует адаптации организма матери и формированию функциональной системы «мать—плод», с другой, предрасполагает к развитию и более тяжелому течению вирусных заболеваний. Беременные имеют более высокую восприимчивость к развитию респираторно-вирусных инфекций, так как иммунная система во время гестации находится в состоянии иммуносупрессии, что препятствует отторжению плода, являющегося полуаллотрансплантатом [10]. Инсулинорезистентность при беременности, направленная на преимущественное энергоплатическое (устранение дефицита белка) обеспечение плода, усиливается при вирусной инфекции до патологических значений, так как снижение чувствительности к инсулину иммунокомпетентных клеток врожденного иммунитета способствует активации фагоцитоза и других противовирусных механизмов [6, 11].
Высокое стояние купола диафрагмы, прибавка массы тела во время беременности, увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса способствуют увеличению нагрузки на сердечно-сосудистую и дыхательную системы беременной, что компенсаторно приводит к повышению частоты дыхательных движений (ЧДД) на 30—40% и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 15—20 уд/мин. Гипоксия переносится беременными тяжелее, чем небеременными, так как потребление кислорода в конце беременности повышается на 30—40% [10]. В связи с этим беременные предрасположены к повышенному риску более тяжелого течения респираторно-вирусных инфекций, включая НКИ. Физиологическая беременность характеризуется как гиперкоагуляционное состояние, сопровождающееся повышением уровней фактора Виллебранда, фибриногена, D-димера (Dд), других факторов свертывания, что усиливает риск развития тромбоэмболических осложнений при инфицировании SARS-CoV-2 во время беременности [12].
К настоящему времени идентифицировано несколько факторов риска тяжелого течения COVID-19 при беременности, к которым относятся сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), ожирение и поздний репродуктивный возраст матери (>35 лет) [13]. Риск развития неблагоприятных исходов при беременности чаще наблюдается у латиноамериканских и чернокожих женщин с высоким уровнем инсулинорезистентности [14].
Клинические проявления COVID-19 варьируют от бессимптомного течения до ОРДС в зависимости от пути проникновения вируса, вирусной нагрузки, иммунитета хозяина, сопутствующих заболеваний и степени тяжести. Согласно результатам многоцентровых исследований и по данным методических рекомендаций [12, 15, 16], для легкого течения заболевания характерны температура тела ниже 38 °C, кашель, слабость, боль в горле; для среднетяжелого — лихорадка >38 °C, ЧДД более 22 в 1 мин, одышка при физической нагрузке, пневмония (подтвержденная компьютерной томографией — КТ), SpO2 <95%, С-реактивный белок сыворотки крови >10 г/л; для тяжелого течения — ЧДД >30 в 1 мин, pO2 ≤93%, PO2/FiO2 <300 мм рт.ст., прогрессирование изменений в легких, по данным рентгенографии, КТ, УЗИ, снижение уровня сознания, возбуждение, нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление — АД <90 мм рт.ст. или диастолическое АД <60 мм рт.ст.), диурез <20 мл/ч, лактат артериальной крови >2 ммоль/л, qSOFA >2 баллов. При крайне тяжелом течении наблюдаются ОДН с необходимостью инвазивной вентиляции легких, септический шок, ПОН, стойкая фебрильная лихорадка, ОРДС, изменения в легких, типичные для вирусного поражения критической степени (объем поражения субтотальный; КТ 4). Учитывая отсутствие соответствия клинического течения степени тяжести COVID-19 у 50% беременных [17], большое значение приобретают прогностические лабораторные маркеры прогрессирования НКИ.
Вертикальная передача COVID-19
Большую опасность представляет возможность инфицирования плода и новорожденного. Однако пока этот вопрос остается спорным. В нашем распоряжении результаты исследований, которые как отрицают вертикальную передачу COVID-19 [18, 19], так и подтверждают ее [5, 7]. Вертикальная передача считается доказанной при соблюдении следующих критериев ВОЗ: доказательства инфицирования матери SARS-CoV-2 во время беременности, внутриутробное воздействие вируса на плод и его персистенция или иммунная реакция у новорожденных [20]. Плацента может быть потенциальным органом-мишенью для SARS-CoV-2 из-за наличия в ее клетках рецепторов к коронавирусам: АПФ-2, сериновой протеазы TMPRSS2 и Cd147 [21]. Поражение плаценты при COVID-19 приводит к таким неблагоприятным перинатальным осложнениям, как дистресс плода (26,5—30%), низкая масса тела при рождении (25%), тяжелая асфиксия новорожденных (до 2%) [7]. Описаны клинические наблюдения, в которых, несмотря на легкое течение COVID-19 у беременной, SARS-CoV-2 вызывал серьезное повреждение плаценты и дистресс-синдром плода в течение нескольких дней после появления инфекционных симптомов у матери, что приводило к необходимости экстренного оперативного родоразрешения и обширным поражениям головного мозга у новорожденных с развитием кистозной перивентрикулярной лейкомаляции. Макро- и микроскопическое исследование поперечных срезов плацент при заражении новорожденных показало массивные трансплацентарные изменения с обширным плацентарным инфарктом и значительным отложением фибрина, затрагивающие более 80% общего объема плаценты, обширный и многоочаговый хронический интервеллузит, характеризующийся скоплением CD68-позитивных гистиоцитов [22]. Сотрудниками ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России проведен анализ поражений плаценты при инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Наиболее часто в плаценте выявлялись сосудистые нарушения, характеризующиеся децидуальной васкулопатией, ускоренное созревание и дистальная гипоплазия ворсин, а также отложения периворсинчатого фибрина, межворсинчатые тромбы и инфаркты ворсин. Описано также развитие плодной тромботической васкулопатии и аваскулярных ворсин. Достаточно часто определялись воспалительные изменения плаценты в виде хориоамнионита [23]. Калифорнийское исследование доказало передачу материнских IgG к SARS-CoV-2 через плаценту, если беременная переболела более чем за 2 мес до родов. IgG в крови детей сохранялись на протяжении 6 мес после рождения [24].
Следовательно, доказаны возможность повреждения SARS-CoV-2 как материнской, так и плодовой частей плаценты, в редких случаях вертикальная трансмиссия вируса от матери к плоду, наличие у плода/новорожденного материнских IgG, протективную/альтеративную роль которых предстоит уточнить в многоцентровых исследованиях.
Лабораторные предикторы прогрессирования течения COVID-19 у беременных
На основании сравнительного анализа результатов динамического обследования пациенток с НКИ как в популяции, так и среди беременных женщин можно выделить маркеры прогрессирования тяжести заболевания.
Эндотелиально-тромбоцитарное звено. Организм беременной адаптирует сосудистую систему путем активации эндотелиально-тромбоцитарного звена, изменения продукции вазодилататоров и вазоконстрикторов, факторов роста и медиаторов воспаления, роста прокоагуляционного потенциала [10].
В Швейцарии проведено исследование, подтверждающее, что вирус SARS-CoV-2 может повреждать эндотелий сосудов, вызывая эндотелиит. Данные электронной микроскопии показали наличие структур вирусных включений в эндотелиоцитах. При гистологическом исследовании обнаружены мононуклеарная и нейтрофильная инфильтрация сосудов, эндотелиит сосудов подслизистой оболочки, застойные явления в микрососудах легких [25]. SARS-CoV-2 связывается с АПФ-2 на мембране эндотелиальных клеток артериальных и венозных сосудов, вызывая эндотелиально-гемостазиологическую дисфункцию и критические изменения в микроциркуляторном русле, формирование микротромбозов, что объясняет системную тромботическую микроангиопатию, развитие ПОН и гестационных осложнений. Такой механизм особенно актуален для уязвимых групп пациенток с существующей дисфункцией эндотелия, связанной с курением, СД, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [26].
Циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК) рассматриваются как высокочувствительный маркер сосудистых повреждений, его повышение зафиксировано при артериальной гипертонии, СД, преэклампсии и хронической плацентарной недостаточности. Уже во время вирусной альтерации сосудистой стенки ЦЭК высвобождаются в кровоток, являясь предшественниками повреждения тканей [27]. В проведенном во Франции исследовании, включившем 99 беременных, обнаружено, что у пациенток, находящихся на лечении в ОРИТ, уровень ЦЭК был выше (49 [24; 103] кл/100 мкл), чем у пациенток, не нуждающихся в пребывании в отделении реанимации (18 [6; 70] кл/100 мкл). Количество ЦЭК также коррелировало с продолжительностью пребывания в стационаре [28].
В исследовательской работе ФГБОУ ВО «СамГМУ» МЗ РФ, включившей 106 беременных с COVID-19, была доказана сильная корреляция уровней десквамированных ЦЭК и фибронектина со степенью тяжести COVID-19 (k от 0,82 до 0,94, при p<0,05): ЦЭК — 33, 45 и 58 кл/100 мкл; фибронектин — 382, 469 и 559 мкг/мл соответственно легкой, среднетяжелой и тяжелой степени течения COVID-19. Были рассчитаны пороговые значения наиболее значимых прогностических показателей прогрессирования заболевания среднетяжелого течения COVID-19 в тяжелое: ЦЭК >49 кл/100 мкл (AUC 0,915; ОШ 4,86; 95% ДИ 1,52—9,78; p<0,001), Se — 88,1%, Sp — 82,3%; фибронектин >496 мкг/мл (AUC=0,843; ОШ 3,24; 95% ДИ 1,26—7,15; p<0,001), Se — 83,5%, Sp — 79,6%, что свидетельствует об «отличном» (ЦЭК) и «очень хорошем» (фибронектин) прогностическом качестве предложенных маркеров [29].
Ученые в Нидерландах провели исследование уровня эндотелина-1 у беременных с подтвержденным COVID-19 различной степени тяжести, а также оценили его уровень после выздоровления. Уровень эндотелина-1 был значительно выше при тяжелом течении COVID-19 (2,52±1,50 пг/мл) по сравнению с его уровнем в контрольной группе (1,24±0,37; p<0,001), и сохранялся повышенным через 3 мес после заболевания [30]. Другие исследователи пришли к противоположному выводу, что по сравнению с другими легочными инфекциями COVID-19 демонстрирует лишь легкую активацию эндотелия, повреждение которого оценивалось с помощью измерения пептида — предшественника эндотелина-1 (proET-1), и высокая смертность, ассоциированная с COVID-19, не может быть связана с дисфункцией эндотелия. Хотя в работе отмечено, что у умерших от COVID-19 уровень proET-1 при поступлении был в 1,5 раза выше, чем у выживших (81,8 пмоль/л [колебание уровней от 76 до 118] против 53,6 пмоль/л [колебание уровней от 37 до 69]) соответственно, татистически значимой связи летальности от COVID-19 с proET-1 не выявлено[31].
В НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского также провели исследование связи уровня эндотелина-1 с течением заболевания у больных с COVID-19, включая беременных. Их результаты показали, что в острой фазе COVID-19 наблюдалось выраженное увеличение уровня эндотелина-1, которое могло привести к распространенному повреждению интимы сосудов. Получены данные об увеличении уровня эндотелина-1 выше установленной границы нормы (0,16 пмоль/л) у бессимптомных лиц, вступивших в контакт с пациентками с COVID-19, в 94% наблюдений, что может свидетельствовать о непосредственном поражении сосудистой системы при первоначальном контакте с вирусом. Единственный летальный исход в обследуемой группе характеризовался максимальным уровнем эндотелина — 1—3 пмоль/л [32].
В обзорной статье Y. Gao и соавт. [33] указано, что низкое количество тромбоцитов часто наблюдается у пациенток с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19; при этом прогрессирующее снижение количества тромбоцитов авторы напрямую связывали со смертельными исходами у пациенток с тяжелой формой. Эти результаты позволяют предположить, что более низкое количество тромбоцитов при поступлении и уменьшение его во время заболевания может прогнозировать крайне тяжелые случаи и летальный исход. Тромбоцитопения также рассматривается как фактор риска смерти для пациенток с ОДН, вызванной гриппом H1N1: у невыживших число тромбоцитов при поступлении было ниже, чем у выживших — 113±82·109/л против 214±101·109/л [34]. Однако необходимы более тщательные исследования, объясняющие роль тромбоцитов и причину тромбоцитопении в патогенезе НКИ.
В исследовании, проанализировавшем средний объем тромбоцита (MPV) и распределение форм тромбоцитов относительно объема крови (PDW) у 100 беременных женщин (50 с положительным тестом на COVID-19 различной степени тяжести, 50 — с отрицательным — контрольная группа), обнаружены статистически значимые различия по обоим показателям: MPV — 10,87±0,92 f в группе сравнения и 9,84±1,2 f в контрольной группе. PDW — 14,82±3,18 f против 13,3±2,16 f. Пороговые значения ROC-анализа для MPV >10,17 fl, для PDW >11,8 fl свидетельствовали о прогрессировании COVID-19 в тяжелую степень. Согласно полученным данным COVID-19 значительно влияет на MPV и PDW даже в подтвержденных бессимптомных случаях [35].
Следовательно, комплексные электронно-микроскопические, морфологические, иммунологические, гематологические исследования на всех уровнях (молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном) демонстрируют тропность вируса SARS-CoV-2 к сосудистому эндотелию, его повреждение с формированием эндотелиально-тромбоцитарных нарушений. Для беременных женщин предложены объективные тесты оценки степени повреждения эндотелия и потребления тромбоцитов, коррелирующие со степенью прогрессирования COVID-19.
Гематологические показатели: гемоглобин, лимфоциты, лейкоцитарные индексы. Во время беременности увеличивается объем циркулирующих эритроцитов, но интенсивность их прироста менее выражена, чем прирост объема плазмы на 25—50%, что ведет к возникновению физиологической гемодилюции и характеризуется снижением концентрации гемоглобина до 110 г/л [10]. В результате исследования A. Shah и соавт. [36] в Великобритании была выявлена связь между тяжестью гипоксемии и концентрацией железа в сыворотке крови. Пациентки с тяжелой гипоксемией имели более низкие уровни сывороточного железа, чем женщины с умеренной гипоксемией — 2,2—2,5 мкмоль/л против 3,3—5,5 мкмоль/л соответственно [36]. В недавнем исследовании в Германии доказана возможность SARS-CoV-2 напрямую заражать клетки — предшественники эритроидного ряда, тем самым нарушать гомеостаз гемоглобина и усугублять течение COVID-19 [37]. Гипоксия у беременной, развивающаяся вследствие COVID-19 и анемии, снижает насыщение крови кислородом и стимулирует развитие гипоксии плода [38]. Следовательно, железодефицитная анемия, анемия, осложняющая беременность, и латентный дефицит железа создают условия для формирования гипоксического и иммунодефицитного состояния, что значимо повышает риск тяжелого течения НКИ. В связи с этим беременным с COVID-19 на фоне сниженной концентрации гемоглобина требуются более тщательное наблюдение и обязательная коррекция анемии.
Лимфопения — частое гематологическое проявление, связанное с тяжелым течением COVID-19. В анализах крови количество лимфоцитов <1,0·109/л наблюдается у 83,2—85%, попавших в ОРИТ [28]. В метаанализе, включившем 3099 пациенток, показано, что у в случае неблагоприятного исхода количество лимфоцитов ниже, чем у пациенток с хорошим исходом. У умерших пациенток также наблюдалось более низкое количество лимфоцитов. Лимфопения с уровнем лимфоцитов менее 1000/мкл связана с тяжелым течением COVID-19 [29]. В предложенной С.В. Каппенером прогностической шкале «цитокинового шторма» (CS) для выделения пациентов с потенциальным гипервоспалительным состоянием, риском прогрессирования и неблагоприятных исходов, например таких, как инвазивная вентиляция легких или смерть, лимфопения (количество лимфоцитов менее <1,0·109/л) была выбрана в качестве первого и основного критерия вместе с минимум двумя из следующих параметров: Dд >1000 нг/мл, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) >300 МЕ/л, ферритин >500 нг/мл, СРБ >10 мг/л. Пациентам с положительным результатом начинали введение иммуномодуляторов (тоцилизумаб) и кортикостероидов [39]. Это указывает на признание лимфопении при количестве лимфоцитов <1,0·109/л в качестве достоверного признака повышенного риска прогрессирования тяжести течения COVID-19 с неблагоприятным исходом. Модифицированная шкала CS с включением про- и противовоспалительных ИЛ-6, -8, -10, -18, прокальцитонина повышает ее информативность в отношении тяжелого течения вплоть до летального исхода — чувствительность до 79% (95% ДИ 61—91), специфичность до 81 (95% ДИ 71—89) [40].
Лейкопения (количество лейкоцитов менее 4·109/л), по данным ряда исследований, наблюдалась у 25% пациенток, из них каждой третьей требовалось лечение в отделении реанимации. При этом в качестве критерия неблагоприятного течения COVID-19 следует учитывать лейкоцитоз, который также возможен в 24% случаев [12, 15]. Y. Tan, F. Tang [41] выяснили, что SARS-CoV-2 может активировать различные иммунные клетки (T-клетки, B-клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры) и цитокины (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ и α-ФНО), которые могут приводить к чрезмерному воспалению. Однако в практической работе не меньшее значение имеют универсальные показатели — индексы, включающие соотношение доступных для динамического определения в клинической практике уровней лейкоцитов.
Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс рассчитывается путем деления абсолютного количества нейтрофилов на абсолютное количество лимфоцитов в венозной крови. В COVID-центре ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» на основе анализа данных больных, поступивших в ОРИТ с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, одним из факторов прогноза развития тяжелого течения заболевания и неблагоприятного исхода было установлено нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение более 7,75 (чувствительность 68%, специфичность 73%) [42]. По данным индийского исследования, при оценке отношения абсолютного количества нейтрофилов к лимфоцитам статистически значимые различия наблюдались в гематологических показателях у больных с очень тяжелой, тяжелой и средней степени тяжести инфекцией 22,25±5,68, 13,29±4,92, 5,99±4,52 соответственно [43]. В исследовании китайских авторов, включившем 557 пациенток, был проведен анализ беременных пациенток с тяжелой формой COVID-19. В ходе ретроспективного исследования выявлена корреляция между такими показателями, как отношение нейтрофилов к лимфоцитам, отношение тромбоцитов к лимфоцитам и прогрессированием тяжести COVID-19. Уровни новых биомаркеров, включая отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR — 10,60 [6,53; 20,10] против 3,58 [2,22; 5,88], p<0,001), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR — 286,65 [185,85; 409,03] против 215,79 [154,30; 310,63], p=0,015), у пациенток с прогрессирующим течением заболевания были выше, чем у пациенток со стабильным состоянием [44].
Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), отражающий количественный рост нейтрофилов по отношению к другим клеткам лейкоцитарной формулы, давно используется для оценки тяжести гнойной интоксикации. В ходе изучения уровня ЛИИ у больных с воспалительными, гнойными и гнойно-деструктивными заболеваниями легких и органов брюшной полости показано, что самый большой ЛИИ был в группе умерших пациентов — 11,2±1,1 и 10,1±0,4. Кроме того, наблюдались статистически значимые высокие показатели ЛИИ в группе впоследствии умерших пациентов [45]. Некоторые исследования говорят об отсутствии информативности ЛИИ для своевременной диагностики тяжелого течения COVID-19 у беременных в связи с большим разбросом количества лейкоцитов (от 1,0 до 30·109/л).
Так, в исследовании, включившем 370 беременных с COVID-19, при оценке лейкоцитарных индексов во II и III триместрах гестации выявлено, что клиническая информативность ЛИИ и индекса прогнозирования малозначима для ранней диагностики тяжелого течения COVID-19. При трансформации среднетяжелого течения в тяжелое у беременных с COVID-19 имели значение достоверные изменения индекса сдвига лейкоцитов крови >2,6 (чувствительность 83%, специфичность 85%; p<0,05) и индекса аллергизации >1,3 (чувствительность 78%, специфичность 80%; p<0,05) [46]. Следовательно, учитывая простоту расчета и высокую клиническую информативность выделенных в качестве предикторов лейкоцитарных индексов, их применение для прогнозирования прогрессирования COVID-19 из среднетяжелой в тяжелую форму необходимо признать обоснованным.
Ряд авторов считают нейтрофилию фактором риска развития ОРДС: для пациенток с пневмонией COVID-19 и развившемся ОРДС характерно более высокое, чем для пациенток без ОРДС, количество нейтрофилов. Тяжесть поражения легких коррелирует с уровнем нейтрофилов в периферической крови, а также с уровнем легочной нейтрофильной инфильтрации. По мнению авторов, нейтрофилы служат основным источником хемокинов и цитокинов, а генерация «цитокинового шторма» может привести к ОРДС, который и является основной причиной смерти пациенток с COVID-19. Наблюдались следующие концентрации нейтрофилов: у пациенток с пневмонией без ОРДС — от 2,3 до 5,6·109/л, у выживших с ОРДС — более 9,7·109/л, у умерших с ОРДС — от 15 до 30,6·109/л [47].
Воспалительные и протромботические факторы: D-димер, С-реактивный белок, прокальцитонин и ферритин. До настоящего времени сохраняется дискуссия о Dд как о маркере тяжести COVID-19. В ряде исследований четко показано, что повышение уровня Dд в крови ассоциировано со степенью тяжести COVID-19 у беременных: уровни 4188,23±1637,56, 2894,04±2172,35, 449,3±712,93 нг/мл соответствуют крайне тяжелому, тяжелому и среднетяжелому течению инфекции [43]. Согласно данным ROC-анализа пороговый уровень Dд 890 нг/мл и более служит предиктором тяжелого течения заболевания. Основные операционные характеристики клинической эпидемиологии для прогностического теста прогрессирования COVID-19 с оценкой уровня Dд явились следующими: чувствительность 94,9%, специфичность 98,4% [48]. Dд — продукт распада фибрина, повышение его уровня указывает на активацию тромбообразования и занимает важное место в диагностике ДВС-синдрома, который служит одной из причин смерти при COVID-19. N. Tang и соавт. [49] отметили развитие ДВС-синдрома на 4-й день у 71,4% пациенток, не переживших инфекцию, и ДВС-синдром только у 1 (0,6%) выжившей пациентки. У невыживших пациенток были выявлены значительно более высокие уровни Dд и продуктов деградации фибрина (ПДФ), более длительное протромбиновое время (ПТ) и АЧТВ по сравнению с аналогичными показателями у выживших. У невыживших следует отметить снижение уровня фибриногена на 10-й и 14-й дни. Кроме того, при поступлении у выживших пациенток показатели уровни Dд, ПТ и ПДФ были достоверно ниже, чем у невыживших: 610 нг/мл [350; 1290] и 2120 [770; 5270] нг/мл (p<0,001), 13,6 [13,0; 14,3] и 15,5 [14,4; 16,3] с (p<0,001), 4,0 [4,0; 4,3] и 7,6 [4,0; 23,4] мкг/мл (p<0,001) соответственно [49]. Для беременности, даже протекающей физиологически, характерно повышение уровня Dд с существенным разбросом значений, и в настоящее время отсутствуют достоверные данные, прогнозирующие высокий риск летального исхода при COVID-19.
Аналогичная закономерность отмечается при анализе данных по прокальцитонину. Этот показатель характеризуется положительной ассоциативной связью со степенью тяжести НКИ у беременных: 32,31±25,76, 13,01±6,28 и 4,64±18,11 нг/мл — уровни прокальцитонина, соответствующие крайне тяжелой, тяжелой и средней степени тяжести. При обработке данных методом мономерной логистической регрессии получено значение пороговой величины 7,19 пг/мл, позволяющей прогнозировать тяжелое течение COVID-19 с чувствительностью 92,3% и специфичностью 95,1% [43].
С-реактивный белок наряду с лимфопенией наиболее часто отклоняется от нормы при лабораторном обследовании больных COVID-19 (55—100%) [50]. При ретроспективном анализе результатов динамического клинико-лабораторного обследования 370 беременных с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести, получавших лечение в Самарском перинатальном центре ГБУЗ «СОКБ им В.Д. Середавина», были выявлены следующие изменения лабораторных показателей: повышение уровня СРБ при среднетяжелом течении в 9 раз по сравнению с нормой, при крайне тяжелом — в 24 раза. Был выделен пороговый уровень СРБ, соответствующий 61 мг/л, в качестве предиктора летального исхода [46]. Учеными из Китая выделен ранний предиктор прогрессирования заболевания у беременных с COVID-19, представляющий отношение СРБ к альбумину. Отношение СРБ/альбумин при прогрессирующем течении заболевания было статистически значимо выше, чем при стабильном течении — 3,29 [2,02; 5,26] мг/л против 0,72 [0,10; 1,70] мг/л, p<0,001 [44].
В когортном исследовании, включившем 89 пациенток в тяжелом состоянии с COVID-19, было обнаружено, что повышенный исходный уровень ИЛ-6 положительно коррелирует с максимальной температурой тела, уровнем СРБ, ЛДГ, ферритина и Dд. Отмечено также, что во время прогрессирования заболевания ИЛ-6 повышался, а в период выздоровления быстро снижался. Уровень ИЛ-6 при пороговом значении 10,5 пг/мл позволяет прогнозировать тяжелое течение COVID-19 с чувствительностью 94,9% и специфичностью 96,7% [51].
Ферритин — белковый комплекс крови, отражающий концентрацию железа в сыворотке крови и применяющийся в комплексной диагностике железодефицитной анемии. При проникновении инфекционно-вирусных агентов в организм его уровень резко возрастает, что позволяет считать ферритину одним из маркеров воспаления [10]. В крупном метаанализе записей о 10 614 пациентах с подтвержденным COVID-19, включавшем также беременных с COVID-19 различной степени тяжести, было доказано значительное повышение уровня ферритина у пациенток в тяжелом состоянии по сравнению с таковым у пациенток со средней и легкой степенью тяжести инфекции. Показано, что более высокие уровни ферритина характерны для невыживших больных по сравнению с выжившими. Имеются данные о гиперферритинемии с повышением уровня ферритина до 1000 мкг/л как прогностическом признаке летального исхода у беременных с COVID-19. Исследование ферритина не выполняется в экстренной ситуации, но рекомендуется проводить скрининг ферритинового теста в крови для выявления гипервоспаления и прогнозирования ухудшения состояния и смерти у госпитализированных пациенток с COVID-19 [52].
В настоящее время становится ясно, что какие бы формы распространения ни приобрела НКИ — пандемии или сезонных вспышек, — необходимость в стратификационном прогнозировании тяжелых осложнений будет сохраняться.
Заключение
Беременные относятся к группе высокого риска тяжелого течения НКИ, в связи с чем остро стоит вопрос о своевременной диагностике прогрессирования заболевания, развития соматических, гестационных и перинатальных осложнений, патофизиологические предпосылки которых заложены как в реактивности организма беременной на SARS-CoV-2, так и в закономерностях формирования неосложненной беременности. Срыв гестационной адаптации вследствие НКИ приводит к выраженной эскалации физиологических сдвигов (активация эндотелиально-тромбоцитарного звена, умеренное провоспалительное и гиперкоагуляционное состояние, регуляторный окислительный стресс и др.) с трансформацией в патогенетические звенья COVID-19 (антиангиогенный, воспалительный и протромбогенный статус, выраженный системный и внутриклеточный окислительный стресс, гиперактивация врожденных иммунных и метаболических процессов с реализацией ПОН). Наличие вариабельности клинических проявлений НКИ у беременных предопределяет необходимость разработки доступных и высокочувствительных способов прогнозирования и ранней диагностики тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания. Этим требованиям могут отвечать лишь патогенетически обоснованные тесты, предикторные и диагностические индексы, модели. В настоящее время предложены объективные способы контроля течения COVID-19 у беременных, имеющие клинически значимую информативность. Однако расширение поиска маркеров прогрессирования течения COVID-19 во время беременности с обязательной их оценкой с позиции клинической эпидемиологии и других методов доказательной медицины является востребованным и своевременным. Учитывая ведущие факторы риска тяжелого течения COVID-19 и его неблагоприятных исходов у беременных (АГ, СД, ожирение, метаболический синдром), следует углубленно изучать такие процессы, как суточная динамика уровня глюкозы и постпрандиальной гипергликемии, инсулина, инсулинорезистентности, скорости клубочковой фильтрации и проявлений дисфункции эндотелия.
Таким образом, несмотря на определенные достижения, сохраняется повышенный интерес к проблеме; важно понимать, что многое еще предстоит узнать в данном направлении для совершенствования подходов к предикции, превенции, персонализации лечения при заболевании беременных НКИ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ю.В. Тезиков
Сбор и обработка материала — И.С. Липатов, А.О. Якушева
Написание текста — И.С. Липатов
Редактирование — Ю.В. Тезиков
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study —Yu.V. Tezikov
Data collection and processing — I.S. Lipatov, A.O. Yakusheva
Text writing — I.S. Lipatov
Editing — Yu.V. Tezikov
Authors declare lack of the conflicts of interests.