ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы

МЭН-2 — множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

ПГПТ — первичный гиперпаратиреоз

ПЖ — поджелудочная железа

СМРЩЖ — семейная форма медуллярного рака щитовидной железы

ФХЦ — феохромоцитома

ЦНС — центральная нервная система

ЩЖ — щитовидная железа

NF1 — нейрофиброматоз 1-го типа

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2). Это синдром с аутосомно-доминантным типом наследования с предполагаемой распространенностью 1 на 30 000 населения. Заболевание вызвано герминальной мутацией протоонкогена RET в результате перестройки во время трансфекции, которая влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию. Более чем в половине случаев причиной синдрома служит вновь возникшая мутация в отцовском аллеле. Ранее этот синдром распознавался главным образом через семейную хронологию. В настоящее время с разработкой генетического тестирования, МЭН-2 все чаще диагностируются в педиатрической практике, предоставляя возможность изменить клиническую картину заболевания [1].

МЭН-2 состоит из типа, А (МЭН-2А, синдром Сиппла), семейной формы медуллярного рака щитовидной железы (СМРЩЖ) и типа В (МЭН-2 В, синдром Горлина; табл. 1). Синдромы различаются распространенностью, возрастом манифестации заболевания, генетическими аспектами, ассоциацией с другой патологией, агрессивностью опухолевого процесса и прогнозом [2].

В структуре МЭН-2 60—80% приходится на тип A, 5—10% на тип B и 10—35% составляет СМРЩЖ, который клинически проявляется только МРЩЖ.

МЭН-2 имеет высокую пенетрантность (более 90%) относительно МРЩЖ — продуцирующей кальцитонин опухоли из C-клеток (парафолликулярных) щитовидной железы (ЩЖ). Уровень кальцитонина почти всегда повышен при МРЩЖ. Медуллярный рак составляет 2—8% от всех видов раков ЩЖ и клинически проявляется в возрасте от 5 до 25 лет, а при МЭН-2B на первом году жизни. Основная тяжесть клинических проявлений при МЭН-2 зависит от МРЩЖ. Агрессивность последнего уменьшается в следующем порядке: МЭН-2 В >МЭН-2А >СМРЩЖ. Наследственный МРЩЖ отличается двусторонним и мультифокальным поражением. МРЩЖ — самая частая причина смерти больных. МРЩЖ достаточно быстро и рано метастазирует, однако имеет тенденцию к медленному опухолевому росту. МРЩЖ резистентен к радио- и химиотерапии. Хирургическая профилактическая тиреоидэктомия занимает центральную роль в ведении этих пациентов. Генетический анализ дает возможность определить фенотип-генотипическую корреляцию и четко определить время профилактической тиреоидэктомии. Десятилетняя выживаемость пациентов после профилактической тотальной тиреоидэктомии приближаются к 100%. У пациентов без распространения опухоли за пределы ЩЖ выживаемость составляет 95 и 40% для пациентов с отдаленными метастазами. Фактически наследственный МРЩЖ — это практически единственное заболевание, при котором профилактическое удаление органа рекомендуется перед развитием злокачественного процесса на основании исключительно результатов генетического исследования. В послеоперационном периоде регулярно оценивают уровень кальцитонина и карциноэмбрионального антигена, проводят обследования с визуализирующими методами. При послеоперационной прогрессии опухоли и неоперабельных вариантах в последние годы применяют молекулярно-направленную (ингибиторы тирозинкиназы) и радиационно-направленную (с радионуклидами ⁹⁰Y и ¹⁷⁷Lu) терапию. До хирургического вмешательства по поводу МРЩЖ должно быть исключено наличие феохромоцитомы (ФХЦ) [3].

У пациентов с МЭН-2 скрининговое обследование для выявления ФХЦ (исследование метилированных катехоламинов) должно проводиться с 8—20 лет (в зависимости от мутации). При МЭН-2 риск развития унилатеральной или билатеральной ФХЦ составляет более 50%. Почти у всех пациентов с МЭН-2 ФХЦ локализована в надпочечниках, имеет метанефриновый тип секреции и казуистически редко является злокачественной. При правильном и своевременном лечении ФХЦ практически не является причиной смерти у этих больных. Хирургическое (лапароскопическое) лечение проводят только после предоперационной подготовки α-адреноблокаторами [4, 5].

При МЭН-2 у 15—30% носителей развивается ПГПТ. Обследование, начиная с 8—20 лет в зависимости от варианта мутации, включает определение общего и ионизированного кальция, паратиреоидного гормона в крови. Большинство наблюдений протекают бессимптомно, в некоторых случаях могут выявляться гиперкальциемия, гиперкальциурия, конкременты моче- и желчевыводящих систем. Показания к хирургическому лечению и диагностические критерии не отличаются от спорадических форм ПГПТ, а тактика хирургического лечения основывается на множественность поражения и высокую вероятность рецидива [2, 6].

Некоторые редкие варианты МЭН-2 ассоциируются с кожным лихеноидным амилоидозом и болезнью Гиршпрунга. Кожный амилоидоз может указывать на наличие мутации в 634-м кодоне. Клинически протекает как красный плоский лишай с зудом. Лечение симптоматическое. Болезнь Гиршпрунга определяют как врожденное отсутствие тонкокишечной иннервации, приводящее к непроходимости кишечника в раннем детстве. Болезнь Гиршпрунга при МЭН-2 имеет низкую пенетрантность, мутации выявляют в 10-м экзоне.

При МЭН-2B встречаются такие фенотипические проявления, как крупные губы и язык с наличием множественных невром, марфаноподобная внешность с деформациями скелета и суставов («полая» стопа и воронкообразная грудная клетка), ганглионевромы слизистой оболочки ЖКТ (ганглионейроматоз), пигментные пятна на лице [7].

Болезнь фон Гиппеля— Линдау (синдром VHL, болезнь VHL). VHL-синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 тыс. человек и вызван мутацией в 3-й хромосоме (3p25/26), которая кодирует ген подавления роста опухоли VHL. Герминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Синдром VHL характеризуется развитием гемангиобластомы сетчатки глаза (ангиома сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, ФХЦ, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ПЖ), папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухоли эндолимфатического мешочка (табл. 2, 3, 4) [8, 9].

Клиническая классификация делит заболевание на две группы, основанная на корреляциях фенотипа и генотипа: тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации и выражается полным фенотипическим проявлением за исключением ФХЦ. Тип 2 вследствие миссенс-мутаций включает и ФХЦ и полный фенотип. Тип 2 подразделен на низкий (тип 2A — с раком почки) и высокий (тип 2B — без рака почки) риск развития ФХЦ. Тип 2C представлен только ФХЦ [10] (см. табл. 5).

Гемангиобластомы в зависимости от размера и местоположения опухоли клинически проявляются головной болью, тошнотой, головокружением, парестезией, атаксией, нистагмом, расстройством речи и координации движений. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто бывают мультифокальными.

Ангиома сетчатки глаза проявляется нарушением зрения от незначительного снижения остроты зрения до полной его потери. В качестве лечения применяют лазеро- или криотерапию [11].

У пациентов с болезнью VHL могут встречаться как кисты почек, так и рак почек. Обычно эти опухоли растут медленно, менее чем 0,5 см в год. Риск метастазирования коррелирует с размером опухоли [12].

ФХЦ при болезни VHL чаще надпочечниковой локализации имеет исключительно норметанефриновый фенотип. Вненадпочечниковая ФХЦ встречается в 30% случаев. Приблизительно в 50% случаев опухоли являются двусторонними. Злокачественные ФХЦ встречаются редко [13].

Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними и приводить к бесплодию. Хирургическое лечение чаще не требуется [14].

У 17% пациентов с болезнью VHL выявляются нейроэндокринные опухоли ПЖ, 8% из них злокачественные. Кисты и цистаденомы ПЖ в большинстве случаев бессимптомные и доброкачественные [15].

Опухоль эндолимфатического мешочка располагается в лабиринте внутреннего уха под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости. Эти опухоли практически не метастазируют. Могут проявляться потерей слуха, звоном в ушах, головокружением, парезом лицевого нерва. Лечение хирургическое [16].

Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1). NF1, или болезнь фон Реклингхаузена, передается по аутосомно-доминантному типу. Встречается у 1 на 3 тыс. детей. Генетический дефект локализуется в 17-й хромосоме (17q11.2). Ген NF1 кодирует синтез белка нейрофибромина. При повреждении гена нейрофибромин становится дефектными и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Диагноз устанавливается на основании выявления 2 из нижеперечисленных признаков и более, которые могут встречаться в любом сочетании: 6 пятен и более на коже цвета кофе с молоком (диаметром более 0,5 см у ребенка или 1,5 см у взрослого); 2 кожных или подкожных нейрофибромы и более или 1 плексиформная; гиперпигментации подмышечной или паховой области; глиома зрительного нерва; 2 гамартомы радужки и более; костные дисплазии; наличие родственника I степени родства с NF1.

При NF1 вследствие нарушения регуляции клеточного роста могут манифестировать различные патологические состояния: шванномы, астроцитомы, менингиомы, спинальные, периферические, висцеральные и кожные нейрофибромы, макроцефалия, кифосколиоз, односторонний дефект крыши орбиты, сирингомиелия, злокачественные опухоли (периферических нервов, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома), ФХЦ (до 5,5%), стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстициальная пневмония, неправильное формирование ЖКТ, гипертрофия клитора [17].

Показаниями к операции при интраневральных и кожных нейрофибромах служат боли, двигательные нарушения, большие размеры и быстрый рост. Злокачественные формы встречаются с частотой около 5%, поэтому при подозрении на малигнизацию производится биопсия. При спинальных нейрофибромах, глиомах зрительных нервов и других доброкачественных внутричерепных опухолях показаниями к операции являются компрессионный синдром. Односторонний дефект крыши орбиты оперируют по косметическим показаниям. При шванномах и манифестной сирингомиелии показано хирургическое лечение.

Семейные параганглиомы. Герминальные мутации в генах SDHB, SDHD и SDHC ассоциируются с семейной ФХЦ/параганглиомой. Мутация SDHB наиболее распространена у пациентов с ФХЦ. При мутациях SDHB ФХЦ преимущественно имеет вненадпочечниковую локализацию и наиболее часто является злокачественной. Отдаленные метастазы распространяются гематологическим путем в большинстве случаев в кости печень и легкие. При определении метастазирования выживаемость в течение 5 лет составляет 50%. Злокачественные ФХЦ устойчивы к химио- и лучевой терапии. Лечение высокими дозами [¹³¹I]MIBG приводит к объективному улучшению у 30% пациентов. Аналоги соматостатина, меченные радиоактивными метками [¹¹¹In]pentetreotide/[¹¹¹In]DOTA-octreotide, [⁹⁰Y]DOTA-octreotide, [¹⁷⁷Lu]DOTA-octreotide и [⁹⁰Y]DOTA-lanreotide, также, используются с одинаковой эффективностью. В 40% случаев был достигнут ответ при лечении новыми противоопухолевыми препаратами молекулярно-направленного действия — темозоломидом и талидомидом. Доказано, что ингибитор белка HSP-90 уменьшает клеточную пролиферацию при злокачественной ФХЦ [18].

Злокачественные параганглиомы нехарактерны для мутаций SDHD и SDHC. Параганглиомы головы и шеи преобладают при мутации в гене SDHD, однако они чаще, чем при мутациях SDHB, являются мультифокальными. Мутации SDHD — результат импринтинга материнского гена, поэтому, носители, унаследовавшие мутацию от матери, не заболевают, а риску подвергается их потомство. SDHC-параганглиомы редки и встречаются как в области головы и шеи, так и в брюшной полости [19].

Новые мутации. Исследование семейных синдромов ассоциированных с ФХЦ — краеугольный камень в понимании механизмов, вовлеченных в развитие этих опухолей. За прошедшие несколько лет важные успехи сделаны в понимании патофизиологии ФХЦ. Новаторскими исследованиями выявлено несколько новых генетических кандидатов, которые предрасполагают к развитию ФХЦ: SDHA, трансмембранный белок 127 (TMEM127), Myc-ассоциированный фактор X (МАХ), β-вариант кинезинподобного белка 1B (KIF1Bβ), содержащий домен белок пролилгидроксилазы 2 (PHD2) и индуцированный гипоксией фактор 2α (HIF-2α).

В настоящее время подтверждена роль гипоксии в развитии опухоли, включая ФХЦ. Гипоксия приводит к активации фактора HIF (hypoxia-inducible transcription factor), что способствует транскрипции связанных с гипоксией генов, которые вовлечены в туморогенез. Открытие белка HIFα существенно улучшило понимание молекулярного механизма в формировании ФХЦ. Белок с его регулирующими элементами играет ключевую роль в патогенезе ФХЦ с различным генетическим причинами. Недавно определен новый синдром (синдром Пацака—Чжуана), связанный с соматической мутацией гена HIF2α. Синдром включает мультифокальную ФХЦ, соматостатиному и полицитемию [20].

Недавно идентифицирована мутация в гене MAX (MYC associated factor X). Отсутствие белка MAX в опухоли и потеря гетерозиготности вследствие односторонней дисомии явились доказательством участия данного белка в развитии заболевания. Мутация наследуется от отца и в большинстве случаев ассоциируется со злокачественной ФХЦ.

SDHAF2, известный также как SDH5 является одним из генов линии SDHA. Белок SDH5 запускает реакцию флавинации, что существенно отражается на функции SDHA, снижая ее на 95%. Ген SDH — супрессор опухоли. Когда этот ген функционирует нормально, он «включает» в работу белки, чтобы построить ткани, когда организму это нужно и «выключает», когда работа сделана. При мутации в этом гене белки продолжают строить ткани, формируя опухоль. Мутация ассоциируется с параганглиомой головы и шеи. У пациентов с отрицательным результатом исследования гена SDHD рекомендовано исследовать ген SDHAF2.

В 2010 г. в семье с аутосомно-доминантным наследованием ФХЦ методом позиционного клонирования локуса на хромосоме 2q11 идентифицирован ген TMEM127. Анализ тканей человека показал выраженную экспрессию белка этого гена в головном мозге, сердце, скелетной мускулатуре, почках, кишечнике, ПЖ и тимусе.

Содержащий домен белок пролилгидроксилазы 2 (PHD2) является ферментом, закодированным геном EGLN1. Белок совместно с HIF-1β отвечает за регулирование экспрессии генов, вовлеченных в клеточную реакцию при гипоксии, ангиогенезе и пролиферации.

Недавно активация HIF как результат соматической мутационной инактивации изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1-го и 2-го типов обнаружена в мультифокальной глиобластоме. Предполагается, что инактивирование IDH1 и IDH2 может также играть роль в онкогенезе параганглиомы и ФХЦ, особенно в не-SDH- и не-VHL-ассоциированных опухолях [21].

Таким образом, в настоящее время получено много новой информации о генетической причине феохромоцитомы. Однако требуются годы исследований, прежде чем на основании точных статистических данных мы получим полное описание по каждой мутации [22].