Резкий рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире в последние несколько десятилетий сопровождается увеличением распространенности связанных с ним осложнений: хронической болезни почек (ХБП) и диабетической ретинопатии (ДР), имеющих общие патогенетические механизмы развития. Распространенными патологическими аномалиями в микрососудистом русле являются прогрессирующее сужение и окклюзия просвета сосудов сетчатки и клубочков почек, о чем свидетельствуют аналогичные гистопатологические изменения [1].
Клинически ХБП и ДР имеют общие факторы риска, такие как старение, плохой гликемический контроль, систолическая артериальная гипертензия (АГ) и др. [2]. АГ, гипоальбуминемия и протеинурия независимо связаны с прогрессированием ХБП у пациентов с СД [3]. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ), протеинурия и отношение уровня белка к уровню креатинина в моче клинически используются в качестве маркеров для оценки функции почек. Альбуминурия связана с ДР и считается ее маркером [2]. Доказана корреляция стадии ДР и СКФ, что подтверждает тесную связь между ХБП и ДР у пациентов с СД [4]. Аналогичным образом показано, что наличие микрососудистых аномалий сетчатки определяет снижение почечной функции независимо от величины артериального давления или метаболического контроля [5]. Визуализация глазного дна — хороший биомаркер для выявления патологии почек, но она не позволяет идентифицировать снижение почечной функции. Микроциркуляция сетчатки и хориоидеи легко доступна для клинической и морфологической оценки и может быть исследована повторяющимся и неинвазивным способом, что дает уникальную возможность изучения ее состояния при системных заболеваниях, таких как СД и ХБП [6]. Внедрение в клиническую практику оптической когерентной томографической ангиографии (ОКТА) предлагает надежный инструмент для изучения кровообращения сетчатки и хориоидеи с морфологической точки зрения.
Цель исследования — изучение основных структурных и микроваскулярных изменений сетчатки и хориоидеи у пациентов с ДР и ХБП и их взаимосвязи с нарушением функции почек.
Материал и методы
В исследование включены 158 пациентов (304 глаза), которые были распределены на три группы. В 1-ю группу вошли 50 пациентов с ХБП (97 глаз): с 3-й стадией (C3) — 22 глаза (22,7%), с 4-й стадией (C4) — 65 глаз (67%), с 5-й стадией (C5) — 10 глаз (10,3%); во 2-ю группу были включены 65 пациентов с ДР (119 глаз): с непролиферативной стадией ДР (НПДР) — 55 глаз (46,2%), с пролиферативной (ПДР) — 64 глаза (53,8%); 3-ю группу составили 43 пациента (86 глаз) с ХБП и ДР [распределение по стадиям ХБП: C3 — 73 глаза (85%), C4 — 11 глаз (12,8%), C5 — два глаза (2,3%) и ДР: НПДР — 44 глаза (51,2%), ПДР — 42 глаза (48,8%)].
Группы исследования были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания СД, максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ) и уровню гликированного гемоглобина (HbA1c, %).
Критериями включения были: возраст 50 лет и старше; СД 2-го типа; наличие признаков ДР и/или ХБП 3—5-й стадии; СКФ >9 мл/мин/1,73 м2.
Критериями исключения являлись: СД 1-го типа, наличие значительного помутнения глазных сред, диабетического макулярного отека, неспособность получения адекватного качества ОКТ- и ОКТА-изображения (оценка качества сканирования <6/10 или наличие значимого артефакта).
Тяжесть ХБП определялась категориями СКФ: 30—59 мл/мин/1,73 м2 (C3), 15—29 мл/мин/1,73 м2 (C4) и меньше 15 мл/мин/1,73 м2 (C5). Все пациенты находились на преддиализной стадии и обследовались в условиях нефрологического отделения.
Диагноз СД 2-го типа подтверждался данными эндокринологического обследования, все пациенты получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами, инсулином — как в виде монотерапии, так и в комбинации.
В рамках исследования проведено полное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, ОКТ и ОКТА. ОКТ проводили с помощью аппарата Cirrus 5000 Angioplex (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протоколов сканирования: «Macula cube 512×128», «Angiography 6×6 mm», «Angiography 3×3 mm», «HD Raster» в режиме улучшенной глубины изображения (EDI-OCT). Оценивали следующие показатели: центральную толщину сетчатки (ЦТС; от внутренней пограничной мембраны до слоя пигментного эпителия; рассчитывалась автоматически с помощью встроенного программного обеспечения); толщину хориоидеи (ТХ; определялась вручную в центре фовеа, измерение выполнялось в вертикальном направлении от наружной границы пигментного эпителия сетчатки до внутренней границы склеры); толщину слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя сетчатки (Ganglion Cell Layer + Inner Plexiform Layer — GCL+IPL), плотность перфузии (perfusion density, PD) и плотность сосудов (vessel density, VD) в парафовеолярной области (parafoveolar, PF), периметр фовеолярной аваскулярной зоны (ФАЗ), ее площадь и индекс циркулярности.
Для исследования поверхностного сосудистого сплетения макулярной области использовали протокол сканирования «Angiography 6×6 mm». Верхняя граница исследуемого среза проходила на уровне на 3 мкм ниже поверхности внутренней пограничной мембраны, нижняя — на уровне на 15 мкм ниже внутреннего плексиформного слоя. При оценке гемодинамики и макулы определяли и оценивали как общее значение, так и по секторам : усредненной плотности перфузии (wiPD, %) — определяется как доля площади, занимаемая сосудами (белые пиксели), ко всей площади измеряемой зоны/сектора и усредненной плотности сосудов (wiVD/мм) — определяется как общая длина перфузированного сосудистого русла во всей зоне сканирования. Разделение на внутреннее, наружное и центральное кольцо представлено на рис. 1.
Рис. 1. Сегментация парафовеолярной области при исследовании ОКТА (Cirrus 5000 Angioplex Carl Zeiss Meditec, протокол «Angiography 6×6 mm») правого глаза.
а — внутреннее кольцо; б — наружное и центральное кольцо.
Для исследования площади и периметра ФАЗ использовался протокол сканирования поверхностного сосудистого слоя «Angiography 3×3 mm», измерения проводились вручную одним оператором. Индекс циркулярности рассчитывался автоматически с помощью встроенного программного обеспечения. Проведение исследования и сбор данных соответствовали этическим нормам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Оценка значимости различий между группами проводилась непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна—Уитни. Изучение статистических взаимосвязей осуществляли путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p<0,05.
Результаты
В табл. 1 представлены основные сравнительные характеристики пациентов в группах исследования. Обращает на себя внимание значительное различие по возрастным характеристикам: самые молодые пациенты были в группе ХБП (50,5±13,22 года по сравнению с 57,37±13,18 в группе ДР и 55,56±11,50 в группе ХБП + ДР). Уровень HbA1c значительно выше у пациентов с ДР; так, превышение во 2-й группе составило 61,29%, в 3-й группе — 58,39% (p<0,01). Следует отметить, что пациенты с ХБП имели самый низкий уровень гемоглобина (104,88±24,99 г/л), среднюю исходную оценочную СКФ (20,44±21,07 мл/мин/1,73 м2), высокие показатели креатинина (507,08±290,02 ммоль /л) и мочевины (22,46±16,24 ммоль/л), что соответствует стадии заболевания и степени его активности.
Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов в группах исследования
| Показатель | 1-я группа — ХБП (n=50) | 2-я группа — ДР (n=65) | 3-я группа — ХБП+ДР (n=43) |
| Возраст, годы | 50,5±13,22 | 57,37±13,18 | 55,56±11,50 |
| Мужчины | 31 | 25 | 22 |
| Женщины | 19 | 40 | 21 |
| Длительность заболевания СД1, годы | — | 14,57±6,94* | 14,79±7,35* |
| МКОЗ | 0,84±0,21* | 0,47±0,31* | 0,40±0,39* |
| HbA1c2, % | 4,78±2,35* | 7,71±2,35* | 7,60±2,11** |
| Гемоглобин, г/л | 104,88±24,9* | 131,6±15,0** | 126,3±22,6** |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 20,44±21,07* | 75,6±16,4* | 43,86±14,9* |
| Креатинин, ммоль/л | 507,08±290,0** | 85,17±15,17** | 174,08±146,6** |
| Мочевина, ммоль/л | 22,46±16,24* | 6,41±1,89* | 10,96±5,38* |
Примечания. 1Длительность заболевания СД — период с момента установления диагноза эндокринологом. 2HbA1c — гликированный гемоглобин. *p <0,01; **p<0,05.
При анализе структурных показателей (табл. 2), оцененных с помощью ОКТ, ЦТС статистически не различалась и была сопоставима во всех группах исследования. При этом обращает на себя внимание снижение толщины слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя сетчатки у пациентов с ДР (70,85±14,49 мкм), с самым низким значением в группе ХБП + ДР (65,84±15,34 мкм) по сравнению с ХБП (75,64±10,32 мкм), что может свидетельствовать о вероятном нейродегеративном характере происходящих изменений.
Таблица 2. Сравнительный анализ основных биомаркеров ОКТА в группах исследования
| Показатель | Группа пациентов (количество глаз) | ||
| 1-я (n=98) | 2-я (n=119) | 3-я (n=87) | |
| ЦТС, мкм | 255,43±21,46 | 256,87±58,16** | 254,03±97,11 |
| ТХ, мкм | 206,3±13,4* | 258,8±26,63* | 204,03±8,44* |
| Ср. GCL+IPL, мкм | 75,64±10,32 | 70,85±14,49* | 65,84±15,34 |
| Площадь ФАЗ, мм2 | 0,26±0,08* | 0,40±0,17* | 0,55±0,26** |
| Периметр ФАЗ, мм | 2,25±0,44 | 2,91±0,71 | 3,25±0,84 |
| Индекс циркулярности ФАЗ | 0,65±0,10** | 0,58±0,09 | 0,59±0,06 |
| Общая плотность перфузии, PD, % | 42,25±3,63 | 37,22±9,00** | 31,23±10,91* |
| Внутреннее кольцо, PD, % | 40,83±5,08 | 35,11±9,42* | 30,78±11,58 |
| Наружное кольцо, PD, % | 43,57±3,81* | 39,24±9,18 | 33,55±11,08 |
| Центральное кольцо, PD, % | 20,07±7,52 | 16,57±7,21* | 11,73±7,83 |
| Общая плотность сосудов VD, мм | 17,37±1,49* | 15,11±3,39 | 13,15±2,73* |
| Внутреннее кольцо, VD, мм | 17,06±2,14 | 14,34±2,50* | 13,38±2,82 |
| Наружное кольцо, VD, мм | 17,69±1,35 | 15,25±2,42 | 12,59±4,15 |
| Центральное кольцо, VD, мм | 8,88±0,6 | 7,78±3,21* | 6,18±3,14* |
Примечание. *p<0,01, **p<0,05.
ТХ была значимо снижена в группах пациентов с ХБП (1-я группа — 206,3±13,4 мкм; 3-я группа — 204,03±8,44 мкм), при этом во 2-й группе у пациентов с ДР среднее значение было значимо выше (258,8±26,63 мкм). При внутригрупповом анализе обращает на себя внимание зависимость ТХ от стадии ХБП. Так, отмечено значимое снижение показателя на 11,5% при C4 и на 53,6% при C5 (табл. 3).
Таблица 3. Сравнительный внутригрупповой анализ основных биомаркеров ОКТА
| Показатель (значение) | Группа пациентов (количество глаз) | ||||||
| C3 (n=22) | C4 (n=65) | C5 (n=10) | НПДР (n=55) | ХБП (C3—C5) + НПДР (n=44) | ПДР (n=64) | ХБП (C3—C5) + ПДР (n=42) | |
| ЦТС, мкм | 263,8±27,18 | 254,1±20,44 | 245,5±23,56 | 258,57±33,18** | 277,1±53,44 | 260,21±37,44 | 254,5±13,56** |
| ТХ, мкм | 232,8±21,98* | 208,9±21,3* | 151,0±40,7** | 222,94±36,98 | 208,9 ±21,3** | 211,0±40,7 | 208,48±35,3 |
| Ср. GCL+IPL, мкм | 78,4±9,6 | 78,16±12,89 | 79,8±8,25 | 63,25±7,6** | 68,17±13,01 | 64,85±4,25 | 68,15±19,15** |
| Площадь ФАЗ, мм2 | 0,22±0,07* | 0,27±0,07* | 0,31±0,06 | 0,38±0,15** | 0,40±0,01* | 0,5±0,17** | 0,56±0,22** |
| Периметр ФАЗ, мм | 2,02±0,31* | 2,29±0,4 | 2,5±0,31* | 2,87±0,31** | 2,87±0,02* | 3,31±0,9* | 3,47±0,93** |
| Индекс циркулярности ФАЗ | 0,66±0,06 | 0,65±0,09 | 0,61±0,08* | 0,59±0,1* | 0,6±0,01 | 0,6±0,06* | 0,59±0,09* |
| Общая плотность перфузии, % | 43,36±3,26* | 42,24±3,84 | 41,63±4,01 | 36,69±7,32 | 32,47±6,8 | 33,54±4,01 | 31,77±7,23** |
| Общая плотность сосудов, мм | 263,8±27,18 | 254,1±20,44* | 245,5±23,56* | 14,25±2,84* | 13,79±1,61 | 13,79±2,12* | 12,77±2,84* |
Примечание. *p<0,01; **p<0,05.
Анализ гемодинамики макулярной области (см. табл. 2) показал самые низкие значения показателя плотности перфузии и плотности сосудов (как общего, так и секторально) по сравнению с другими группами: у пациентов с сочетанной патологией (31,23±10,91% и 13,15±2,73 мм соответственно против 42,25±3,63% и 17,37±1,49 мм в группе ХБП и 37,22±9,00% и 15,11±3,39 мм в группе ДР).
Выявленные значимые гемодинамические нарушения сопровождались увеличением площади и периметра ФАЗ во всех группах, общего показателя плотности перфузии и плотности сосудов, как в целом, так и секторально, снижением индекса циркулярности. При этом изменения были наиболее выражены в 3-й группе. На рис. 2 представлены данные ОКТА поверхностного сосудистого сплетения пациентов в группах исследования.
Рис. 2. ОКТА-изображение поверхностного сосудистого сплетения (а—в — протокол «Angiography 3×3 mm»; г—е — протокол «Angiography 6×6 mm» с данными плотности сосудов по секторам).
а и г — пациент с ХБП С5, площадь ФАЗ — 0,35 мм2, периметр ФАЗ — 2,16 мм, индекс циркулярности — 0,67; б и д — пациент с ПДР, площадь ФАЗ — 0,57 мм2, периметр ФАЗ — 3,89 мм, индекс циркулярности — 0,53; в и е — пациент с ПДР + ХБП С5, площадь ФАЗ — 0,59 мм2, периметр ФАЗ — 3,66 мм, индекс циркулярности — 0,51.
При проведении корреляционного анализа выявлены сильные связи между структурными изменениями и нарушением функции почек: корреляция снижения ТХ с низкой СКФ и стадией ХБП. Снижение плотности сосудов и объема перфузии зависело от стадии заболевания, при этом отмечена положительная связь с СКФ, уровнем мочевины и креатинина. При ДР показана корреляция степени истончения слоя GCL+IP и стадии ДР, длительности СД, плотности сосудов и объема перфузии. Большая площадь ФАЗ коррелировала с более низкой плотностью капилляров сетчатки и сниженным объемом перфузии, стадией ДР (табл. 4).
Таблица 4. Результаты корреляционного анализа
| Признак/группа | Стадия ХБП | Стадия ДР | Давность СД, годы | Креатинин, ммоль/л | СКФ, мл/мин/1,73, м2 | Мочевина, ммоль/л | HbA1c | МКОЗ |
| ЦТС, мкм | –0,25 | 0,04 | 0,01 | 0 | 0,02 | 0,07 | 0,05 | 0, 01 |
| ТХ, мкм | –0,61 | –0,20 | 0,03 | 0,32 | –0,33 | 0,09 | 0,21 | –0,31 |
| Площадь ФАЗ, мм2 | –0,36 | 0,67 | 0,18 | –0,28 | –0,29 | –0,29 | 0,26 | –0,42 |
| Периметр ФАЗ, мм | –0,33 | 0,65 | 0,22 | –0,38 | –0,33 | 0,33 | 0,26 | –0,41 |
| Индекс циркулярности ФАЗ | 0,18 | –0,32 | –0,04 | –0,3 | 0,25 | 0,22 | –0,18 | 0,18 |
| Ср. GCL+IPL, мкм | 0,14 | –0,56 | 0,23 | 0,10 | –0, 04 | 0,12 | 0,05 | –0,42 |
| Общая плотность перфузии, % | 0,38 | –0,45 | –0,17 | 0,29 | 0,29 | 0,2 | –0,18 | 0,57 |
| Общая плотность соудов, мм | 0,42 | –0,51 | –0,01 | 0,35 | 0,35 | 0,16 | –0,2 | 0,47 |
Обсуждение
ДР и ХБП являются микрососудистыми осложнениями СД, которые тесно связаны между собой. Их наличие определяет необходимость мониторинга состояния микроциркуляции у таких пациентов до повреждения органов-мишеней, когда еще возможна ее коррекция. Хроническая гипергликемия — пусковой фактор развития изменений в сетчатке и почечных клубочках, что определило доказанную в ряде исследований связь между стадией ДР и нарушением функции почек у пациентов с СД [4]. Микрососудистое русло (диаметр просвета <300 мкм) регулирует перфузию тканей и обеспечивает периферическое сопротивление, нарушение его структуры и функции способствует развитию и прогрессированию АГ, СД, ХБП [7].
Возможности неинвазивной диагностики, визуализации сосудов сетчатки и хориоидеи, количественное определение объема перфузии представляют значительный интерес для исследователей [8]. Хориоидальное кровообращение является основным источником (80%) пассивного насыщения кислородом всех тканей глазного яблока, включая пигментный эпителий и фоторецепторы, особенно в фовеоле [9]. Изменение сосудистой оболочки предшествует клиническому появлению признаков ретинопатии и может быть использовано для ранней идентификации патологии. При этом все компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) широко экспрессируются в сетчатке и хориоидальной сосудистой сети. Чрезмерная активация РААС способствует развитию как ретинопатии, так и нефропатии. Ангиотензин II аналогично воздействию на сосуды почечного русла способствует хориоретинальной вазоконстрикции и модулирует глиально-перицитарно-вазомоторную передачу сигналов, которая поддерживает нейрососудистую целостность сетчатки [10]. Кроме того, M. Mauer и соавт. [11] показали, что ингибирование РААС предотвращает развитие и прогрессирование ДР и нефропатии независимо от воздействия на артериальное давление.
Вегетативная иннервация в глазу ограничивается хориоидальным кровотоком через хориоидальную вазоконстрикцию, аналогично влиянию на внутрипочечные сосуды [9]. Поэтому визуализация и определение ТХ могут быть приняты в качестве наиболее значимого биомаркера, отражающего состояние микроциркуляции как тканей глазного яблока, так и косвенно почек, особенно при заболеваниях, характеризующихся чрезмерной активацией симпатической нервной системы, таких как ХБП. В нашем исследовании у пациентов с ХБП отмечено значимое снижение ТХ, которое прогрессировало с утяжелением стадии, при этом у пациентов с ДР этот показатель также был значимо низким.
Необходимо отметить, что в нашем исследовании отсутствовали глаза с выраженными аномалиями рефракции (размер переднезаднего отрезка не превышал 23,6 мм), глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что исключает влияние этого фактора на ТХ. Наши результаты подтверждают данные G. Mulè и соавт. [12], выявивших стойкое истончение сетчатки (примерно на 5%) и хориоидеи (примерно на 25%) у пациентов с АГ и сопутствующей ХБП по сравнению с контрольной группой (пациенты с АГ и сохраненной функцией почек). Высокая плотность сосудов хориоидеи предполагает, что снижение ее толщины связано с изменениями их структуры и функции. Подтверждением этому является корреляция истончения сосудистой оболочки с низкой СКФ и протеинурией, причем эта связь не зависела от возраста и других сосудистых факторов риска. G. Mulè и соавт. [12] связали уменьшение ТХ с морфологическими изменениями тканей почек, показав, что тяжесть повреждения клубочков отражает степень ее истончения. Наше исследование включало пациентов с более поздними стадиями ХБП, у которых мы обнаружили устойчивую взаимосвязь между уменьшением ТХ и снижением СКФ. В соответствии с нашими данными, исследования Y.U. Shin и соавт. [13] показали глобальное истончение сетчатки у пациентов, находящихся на гемодиализе. Кроме того, на показатели ОКТ может влиять сам диализ, о чем свидетельствует неполное восстановление толщины сосудистой оболочки и сетчатки после его проведения. При этом у пациентов с ДР такое влияние выражено меньше и сохраняются низкие показатели. Кроме того, уменьшение ТХ было более выражено у пациентов с ДР, что может быть связано с дополнительными изменениями сосудистой оболочки, обусловленными диабетом, и, возможно, с большим снижением осмолярности сыворотки и массы тела у пациентов с СД.
При дифференциации по стадиям ДР мы также обнаружили значимое уменьшение ТХ в группе с пациентов с ПДР, что, очевидно, отражает выраженность этих изменений и общее снижение хориоидального кровотока в группе с тяжелыми изменениями сетчатки. Ранее было показано, что диабетическая хориоидопатия может предшествовать ДР, о чем свидетельствуют селективное заполнение хориокапилляров во время ангиографии с индоцианином зеленым и снижение хориоидального кровотока во время лазерной допплеровской флоуметрии [14]. Диабетическая хориоидопатия может влиять на вегетативную компенсаторную функцию сосудистой оболочки. Многочисленные исследования показали, что сетчатка имеет механизм ауторегуляции, при котором изменение перфузионного давления не оказывает значительного влияния на кровоток в сетчатке, напротив, хориоидальное кровообращение лишено таких механизмов самозащиты и демонстрирует вегетативную регуляцию с изменениями кровотока, напрямую связанную с перфузионным давлением [15, 16].
Исследования Y. Zhang и соавт. [17] показали, что после сеанса гемодиализа ЦТС и плотность сосудов наружной сетчатки были значительно уменьшены, в отличие от ТХ и плотности сосудов поверхностного капиллярного (ПКС) и глубокого капиллярного (ГКС) слоев и слоя хориокапилляров. Изучение ЦТС в нашем исследовании не показало различий между группами. Даже в группе ДР статистически значимого изменения не было зарегистрировано, что, очевидно, объясняется исключением пациентов с диабетическим макулярным отеком. Оценка ЦТС показала значительное истончение нервных волокон и слоя ганглиозных клеток у пациентов с СД даже при непролиферативной стадии или ее отсутствии Ганглиозные клетки сетчатки являются интернейронами, передающими информацию от фоторецепторов в зрительную кору. Апоптоз ганглиозных клеток сетчатки выступает в качестве раннего признака ее нейродегенерации, проявляющейся в виде истончения GCL+IPL на ОКТ. H.W van Dijk и соавт. [18] даже при минимальных клинических признаках развития ретинопатии обнаружили избирательное истончение слоя GCL+IPL по сравнению со здоровыми пациентами. E.E. De Clerck и соавт. [19] показали, что степень истончения коррелирует с продолжительностью СД 1-го типа. Недавнее исследование K. Kim и соавт. [20] на основе ОКТА позволило обосновать потенциальную сосудистую теорию уменьшения толщины GCL+IPL при диабете. У пациентов с длительностью СД менее 8 лет и нормальной функцией почек при отсутствии клинических признаков ретинопатии отмечено значительное его истончение, которое было связано со снижением плотности капилляров сетчатки и объемом перфузии. Этой гипотезе противоречат доклинические и клинические данные, предполагающие, что уменьшение толщины GCL+IPL может происходить без изменения плотности капилляров, определенной при гистологическом исследовании [21]. Таким образом, истончение слоя GCL+IPL появляется на ранних стадиях диабета, предшествует структурным изменениям сосудов и тем более явным клиническим повреждениям органов-мишеней.
Самыми ранними функциональными изменениями в диабетической почке являются клубочковая гиперфильтрация и гипертензия, диагностика которых в связи с нарушениями микроциркуляции и структурными изменениями сетчатки может быть важным и полезным маркером и показанием для своевременного и эффективного лечения. Кроме того, доказано, что при диабете большая площадь ФАЗ, более низкая плотность капилляров сетчатки и сниженный объем перфузии являются предикторами прогрессирования ДР [22]. Данные об ОКТА-изменениях у пациентов с ХБП и ДР немногочисленны [23, 24]. Нами обнаружено, что плотность сосудов и плотность перфузии как в ПКС, так и в ГКС значительно снижалась у пациентов с ХБП и прогрессировала по мере утяжеления стадии заболевания, при этом отмечена положительная связь с СКФ, уровнем мочевины и креатинина.
Наше исследование подтверждает ранее опубликованные данные X. Zhuang и соавторов, показавших, что снижение плотности капилляров сетчатки может быть прогностическим маркером ХБП и определять тяжесть ее течения [4], и доказывает клиническую значимость ранней диагностики нарушений микроциркуляции сетчатки у пациентов с СД 2-го типа как важного фактора риска более тяжелого поражения почек. Аналогичная связь между степенью и частотой развития микроваскулярных изменений в макуле и СКФ отмечены L.S. Lim и соавт. [25], показавшими, что более узкий калибр артериол сетчатки и меньшие размеры фрактальности сосудов сетчатки значимо коррелируют с более низкой СКФ. T. Nagaoka и A. Yoshida [7] сообщали об уменьшении диаметра сосудов сетчатки и перфузии сетчатки. Q.L. Ooi и соавт. [26] также продемонстрировали, что сужение диаметра сосудов сетчатки коррелирует с 3—5-й стадиями ХБП.
Все эти исследования были основаны на данных фоторегистрации, при которой возможно количественно определить диаметр только крупных сосудов сетчатки. В нашем исследовании, основанном на ОКТА, мы могли выполнить количественный анализ сосудов сетчатки, выявляя возможное соответствие наличия изменений микроциркуляторного русла сетчатки и функции почек. Мы получили подтверждение корреляции снижения СКФ и нарушения перфузии сетчатки.
Примечательно, что по мере прогрессирования ХБП основные изменения касались плотности сосудов и перфузии в ПКС в отличие от ДР, где выпадение капилляров, усугубляющееся с утяжелением стадии заболевания, отмечено именно в ГКС. Полученные данные могут быть объяснены особенностями архитектоники сосудистых сплетений [27]. Значительная часть капилляров в ГКС окружены перицитами, а артериолы ПКС — в большей степени слоем гладкомышечных волокон. Апоптоз перицитов известен как основной патофизиологический феномен развития ДР, в то время как прогрессирующая ХБП всегда сопровождается повышением уровня эндотелина-1 и гиперактивацией РААС [10], что может вызывать аномальное сокращение артериол, активную пролиферацию и утолщение интимы сосудов с развитием стеноза под воздействием воспалительных факторов роста и цитокинов по мере прогрессирования ХБП [27]. G. Mulè и соавт. [12] расширили эти результаты, сообщив о более низкой плотности сосудов как в поверхностных, так и в глубоких капиллярных сплетениях у пациентов с ХБП. Включение пациентов с более тяжелыми стадиями почечной недостаточности, высокой протеинурией и грубыми нарушениями функции почек в этом исследовании аналогично результатам нашего исследования и объясняет выраженные нарушения перфузии и более обширное разрежение сосудов сетчатки. Все эти факторы приводят к грубым нарушениям микроциркуляции при нарушении функции почек у пациентов с СД.
Обращает на себя внимание, что обнаруженные капиллярное разрежение в ПКС и в ГКС, снижение плотности сосудов, увеличение площади и периметра ФАЗ коррелировали со стадией ХБП и ретинопатии, что и определило наибольшую выраженность этих изменений в группе пациентов с наличием и ХБП и ДР. Наши данные подтверждают выводы L. Yeung и соавт. [28], показавших на модели множественной регрессии, что ХБП является независимым фактором, связанным со снижением плотности сосудов как в ПКС, так и в ГКС. Снижение плотности сосудов является результатом локального или диффузного разрежения капилляров (рис. 3, а). ОКТА позволила нам визуализировать у этих пациентов морфологические изменения на уровне капилляров, такие как тупые концы сосудов, повышенная извитость сосудов и локализованная неперфузионная область (рис. 3, б). При этом степень выраженности микрососудистых изменений сетчатки у пациентов с ХБП была различной и зависела от ряда факторов. Так, наличие ДР, ее стадия, длительность течения СД, возраст пациентов являлись важными факторами, влияющими на плотность перфузии сетчатки. При этом уменьшение плотности сосудов также коррелировало с тяжестью ДР. В системном обзоре восьми исследований, проведенном S.K. Johannesen и соавт. [29], изучающими изменения ФАЗ у пациентов с ДР, показаны ее расширение и снижение фовеальной капиллярной перфузии при ДР, усиливающееся по мере утяжеления стадии по сравнению со здоровой контрольной группой, что может быть связано с прогрессированием заболевания и указывать на увеличение неперфузии. Наши данные были аналогичны, и мы наблюдали расширение этого маркера в обеих группах исследования, но при сочетании с ХБП показатель имел максимальные значения и коррелировал как со стадией ретинопатии, так и нарушением функции почек.
Рис. 3. ОКТА-изображение поверхностного сосудистого сплетения (протокол «Angiography 3×3 mm»).
а — стрелкой указана зона локального разрежения сосудов; б — синяя стрелка указывает на тупые концы сосуда, красная стрелка — на зону повышенной извитости капилляров, зеленая стрелка — на локальную зону неперфузии.
Заключение
Таким образом, основными структурными изменениями хориоидеи и сетчатки у пациентов с ХБП являются уменьшение ТХ, сопровождающееся уменьшением плотности сосудов и объема перфузии в ПКС, что усугубляется с утяжелением стадии заболевания и взаимосвязано с нарушением функции почек. При ХБП, сопровождающейся наличием ДР, обнаруженные изменения носят более выраженный характер и коррелируют со стадией ХБП и ретинопатии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: А.Ф., М.В.
Статистическая обработка данных: А.Ф., М.В., Ю.Г.
Написание текста: А.Ф., М.В., Ю.Г.
Редактирование: А.Ф., М.В., Ю.Г., Н.Ч., И.Н., М.Т.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.