Изучение влияния гормонов на заболеваемость, клиническое течение и прогноз онкологического заболевания, как правило, обосновывается выявленными гендерными различиями в традиционных показателях. В этом аспекте увеальная меланома (УМ) не является исключением. Скорректированная по возрасту заболеваемость УМ в США выше среди мужчин, чем среди женщин: 5,8% против 4,4% [1, 2]. Примечательно, что на этапе первичной диагностики сравнительный ретроспективный анализ данных 723 пациентов с УМ (в том числе 325 мужчин), пролеченных в период с 1988 по 2010 г. в специализированном центре, не выявил значимых гендерных различий в возрасте и размерах опухоли, а также в отношении частоты рецидивов [3]. Единственное отличие заключалось в том, что у мужчин опухоль чаще располагалась кзади от экватора. Последующие различия появились уже в ходе наблюдения. У мужчин оказался короче временной интервал между обнаружением УМ и появлением первых метастазов; кроме того, у них развивалось больше метастазов. Так, уже через 1 год после постановки диагноза частота выявления метастазов у мужчин составила 26% против 13% у женщин; через 5 лет этот же показатель достиг 84% против 50% (p<0,01). Показатель 10-летней смертности от УМ у мужчин был в 2 раза выше, чем у женщин [3]. В нескольких крупномасштабных исследованиях было показано, что гендерная принадлежность играет важную роль как в заболеваемости, так и в прогнозе УМ, при этом мужчины имеют повышенный риск. Причина этого неясна, однако из полученных фактов родилась гипотеза причинно-следственной связи с половыми гормонами в тандеме с гипотезой связи с репродуктивными функциями.

Отдельные факты подтверждали, что и у мужчин, и у нерожавших женщин риск метастазирования и смерти от УМ выше, чем у рожавших [4, 5]. A. Schmidt-Pokrzywniak и соавторы высчитали, что в когорте больных УМ 5-летняя специфическая вероятность выживания имеет коэффициент для первородящих женщин и мужчин –1,0, тогда как аналогичный показатель для многократно рожавших женщин составляет –0,7 [4]. Авторы согласились с версией K. Egan и соавт. [5], согласно которой у рожавших женщин, возможно, работает иммунизирующий эффект, вторичный по отношению к воздействию фетальных антигенов плода во время беременности (гипотеза «фетального антигена»). Эта концепция была впервые предложена в качестве потенциального объяснения «феномена кроссовера», при котором рожавшие женщины парадоксальным образом демонстрируют повышенный риск развития рака молочной железы вскоре после родов, снижающийся в долгосрочной перспективе, предположительно из-за усиления иммунного надзора после воздействия фетальных антигенов плода во время беременности [6].

Еще раньше — в 1948 г. H. Beard и в 1951 г. E. Krebs — обратили внимание врачебного сообщества на поразительное сходство между трофобластом и опухолью, опубликовав свое наблюдение под названием «Унитарный или трофобластический тезис рака» [7—10]. Авторы провели некую параллель между беременностью и раковой опухолью и обнаружили общие закономерности в развитии той и другой. Согласно их гипотезе, беременность — это уникальный феномен сосуществования двух иммунологически разных организмов: матери и плода, или высшее проявление иммунной толерантности, зарождающееся на этапе бластоцисты, когда появляются первые фетальные антигены, массив которых стремительно нарастает по мере созревания эмбриона и приближения к поздним срокам гестации. По времени внезапный отказ от толерантности совпадает со срочными родами и представляет собой по сути отторжение матерью плода со всем его окружением. Регуляторами иммунной системы при беременности признаны половые гормоны и иммунные медиаторы, вырабатываемые сложным «оркестром» клеток человеческого организма: клетками трофобласта, а позднее плаценты, миоцитами матки, эндокринной и иммунной системой. По мнению H. Beard и E. Krebs, сложный каскад реакций, развивающихся во время беременности, детально воспроизводится в процессе развития злокачественной опухоли. Раковая опухоль также зарождается и развивается на фоне жесткой системной толерантности, которая модулируется гормонами и иммуномедиаторами. Многие раковые опухоли аналогично плаценте продуцируют половые гормоны, которые, собственно, и являются маркерами онкологического заболевания на ранних этапах лабораторной диагностики. В идеале, утверждали создатели гипотезы, при разработке противораковой стратегии надо стремиться по аналогии с беременностью к воспроизведению того же финала — иммунному отторжению.

Эта гипотеза стала поводом к всестороннему фундаментальному изучению влияния половых гормонов на развитие и прогрессирование УМ. Исследования велись одновременно в нескольких направлениях: анализировали клиническое течение УМ на фоне гормональной эндогенной перестройки, вызванной беременностью (1), на фоне приема гормональных пероральных контрацептивных препаратов (2); анализировали стандартные онкологические показатели 5-летней общей выживаемости и выживаемости без метастазов у беременных, больных УМ, которые сравнивали с аналогичными показателями в общей когорте больных УМ (3); оценивали роль количества перенесенных родов в анамнезе на клиническое течение и исход заболевания у женщин с УМ (4); активно вели поиск рецепторов к гормонам в ткани первичной УМ ex vivo и перевиваемых клеточных линиях in vitro — рецепторов к эстрогенам, андрогенам, прогестеронам, меланоцитстимулирующему гормону, гормону, высвобождающему лютеинизирующий гормон (6); проводили клинические испытания по оценке эффективности терапии УМ препаратами, блокирующими гормональные рецепторы в тканях опухоли (7).

Истоки разработок первого направления исследований берут начало в 60-х годах прошлого столетия. Появилось много сообщений об агрессивном течении УМ у беременных. Первый случай УМ у беременной был зарегистрирован R. Siegel и W. Ainslie в 1963 г. У пациентки на фоне беременности развились метастазы в печень, и она умерла через 8 мес после постановки диагноза и энуклеации и через 4 мес после родов [10].

J. Seddon и соавторы сообщили о пяти случаях УМ во время беременности, зарегистрированных в период с 1953 по 1973 г. в Массачусетской глазной и ушной больнице. Уменьшение количества субретинальной жидкости и изменение внешнего вида краев УМ у одной пациентки между двумя ее беременностями свидетельствовали о ремиссии или регрессе опухоли; однако во II триместре ее второй беременности УМ продемонстрировала быстрый рост. Анализ таких случаев вызвал предположение об избирательной гормональной чувствительности УМ. Известно, что во время беременности повышается уровень эстрогена. Эксперты делегировали эстрогену возможный потенциал в отношении стимуляции прогрессирования УМ. Вполне очевидно, что для верификации гипотезы требовалось подтвердить морфологически экспрессию рецепторов эстрогена в ткани УМ. Однако иммуногистохимические (ИГХ) исследования ткани семи образцов УМ не выявили рецепторов к эстрогену [11].

C. Shields и соавторы описали 16 случаев клинического течения УМ у пациенток во время беременности, в 7 из них опухоли были диагностированы и считались стабильными до беременности, но стремительно выросли во время нее. Гистологические данные подтвердили факт увеличения опухоли. Клинически об активном росте опухоли свидетельствовало присутствие субретинальной жидкости. У всех 16 пациенток в этой серии наблюдали умеренное количество субретинальной жидкости; кроме того, у 3 из них имела место геморрагия. Десять глаз с УМ энуклеировали, в 6 случаях была выполнена брахитерапия [12].

C. Lee и соавторы обратили внимание на тот факт, что время удвоения объема опухоли у беременных, по их наблюдениям, составило всего 34 дня, что в несколько раз меньше среднего времени удвоения объема УМ эпителиоидно-клеточного типа; оно обычно варьирует от 111 до 330 дней [13].

Таким образом, данные, представленные в конце прошлого столетия и основанные на единичных публикациях с описанием случаев УМ на фоне беременности, свидетельствовали в пользу утверждения о том, что беременность ускоряет прогрессирование опухоли. Следует подчеркнуть, что многие из представленных случаев были опубликованы до 1990-х годов, когда энуклеация была единственным методом лечения. Кроме того, из-за боязни локального облучения или нежелания пациенток проходить более одной процедуры во время беременности, предпочтение беременные отдавали именно энуклеации. Таким образом, утверждение о том, что беременность может вызвать быстрый рост УМ, по сути имело весьма низкий уровень доказательности [10—12, 14—20].

К настоящему времени системный анализ публикаций 1963—2020 гг. в базах PubMed (n=136), Кокрейновской (n=1) и Google Scholar (n=4) позволил выявить 10 серий наблюдений, охвативших суммарно 38 женщин и описывающих быстрый рост УМ, потребовавших энуклеации [1—11].

Анализ 5-летней относительной выживаемости, представленный в 2011 г. A. Singh и соавторами, продемонстрировал 81,6% выживших беременных с УМ [2], что было сопоставимо с показателями в когорте небеременных больных УМ. В трех других исследованиях, проведенных по типу «случай-контроль», в общей сложности были прослежены течение и исходы заболевания 61 беременной с УМ. Сравнивались показатели 5-летней общей выживаемости и 5-летней выживаемости без метастазов в когорте небеременных женщин с УМ и беременных с УМ [11, 12, 21]. Данные представлены в таблице.

Исследования, в которых сравнивалась выживаемость беременных с УМ и небеременных пациенток детородного возраста

В 1991 г. C. Shields и соавторы, используя метод таблицы дожития для определения 5-летней выживаемости беременных с УМ, пришли к выводу, что ранняя выживаемость беременных с УМ не хуже, чем у небеременных [12].

K. Egan и соавторы сравнили течение УМ у 19 беременных пациенток с контрольной группой женщин того же возраста, больных УМ, и также обнаружили, что 5-летняя выживаемость без метастазов в обеих группах практически идентична (89% у женщин с доношенной беременностью и 90% — без нее). Авторы не выявили и разницы в скорости метастазирования между женщинами, забеременевшими после лечения меланомы хориоидеи, и женщинами детородного возраста с УМ [5].

S. Lemaitre и соавторы подняли из архивов своего лечебного учреждения истории болезни с 1980 по 2013 г. и сравнили течение заболевания 26 беременных с УМ с течением УМ 524 пациенток детородного возраста. Авторы не выявили различий в показателях общей выживаемости и выживаемости без метастазов в четырех группах пациенток (беременность на момент постановки диагноза, беременность за 2 года до постановки диагноза, беременность после предшествующего лечения УМ и отсутствие беременности в анамнезе у пациенток с УМ) [21].

Таким образом, на основании нескольких проведенных исследований эксперты пришли к выводу, что беременность не влияет на прогноз УМ и не является противопоказанием к текущей или более поздней беременности. Проведенные исследования, анализ международных баз данных позволили выработать стратегию лечения глаз беременных с УМ.

Стратегии лечения глаз для беременных с УМ. В 2016 г. S. Lemaitre и соавторы предложили следующую стратегию ведения беременных с УМ. В случае больших опухолей (базальный диаметр >16 мм и/или толщина опухоли >10 мм) рекомендована энуклеация глаза с опухолью [21]. В других случаях предпочтительнее консервативное лечение — протонотерапия или брахитерапия. Протонотерапию проводят беременным с УМ в обычной дозе (60 Гр, разделенных на четыре фракции по 15 Гр на фракцию). Единственное отличие от других пациентов заключается в том, что беременным во время сеансов лучевой терапии необходимо носить рентгеновский свинцовый фартук с помещенным под ним дозиметром излучения [21]. Брахитерапия предпочтительна для опухолей меньшего размера (<5 мм толщиной и/или ≤18 мм в наибольшем диаметре) с задним краем кпереди от экватора, особенно если они находятся в верхнем височном квадранте (во избежание облучения слезной железы) [21]. Е. Семенова и соавт. представили описание течения УМ у беременной, получавшей брахитерапию [22]. Рассчитанная авторами доза облучения плода была значительно ниже допустимой. Использование нового авторского свинцового щита для подбородка, изготовленного на заказ, еще больше уменьшило облучение плода. У пациентки был неосложненный курс лечения, она родила в срок здорового ребенка, был достигнут локальный контроль опухоли с сохранением зрительных функций 20/25 при последующем наблюдении через 1 год [22].

Второе перспективное направление исследований было связано с изучением роли гормонов в патогенезе УМ и поиском ответов на вопрос: является ли УМ гормоночувствительным типом рака? Объектом пристального внимания оказались репродуктивные функции и гормональная терапия во взаимосвязи с УМ. В этом аспекте представляет научный интерес работа M. Qiu и C. Shields [23]. Авторы подошли к задаче фундаментально: они наблюдали женщин с невусом хориоидеи, который потенциально является предшественником УМ. Эксперты установили, что частота возникновения невуса хориоидеи в пременопаузе у женщин, впервые родивших до 20 лет, в 4 раза превышает показатели первородящих после 35 лет, а показатели женщин, родивших своего последнего ребенка до 25 лет, пятикратно превышает показатели тех, кто родил последнего ребенка после 35 лет. Данные не зависели от интервала лет между первыми и последними родами. Наряду с этим было показано, что вероятность возникновения невуса хориоидеи в постменопаузе у женщин с избыточной массой тела и ожирением в 2 раза превышала показатели женщин с нормальным индексом массы тела [23]. Таким образом, эксперты продемонстрировали явную связь между активацией меланоцитов хориоидеи и репродуктивными функциями.

Первым исследованием в литературе, рассматривающим репродуктивные функции в качестве своего рода фактора риска развития и прогрессирования УМ, было исследование P. Hartge и соавторов, выполненное в 1989 г. по типу «случай-контроль». Сравнивали относительный риск (ОР) развития УМ среди женщин, когда-либо перенесших беременность (ОР=1,4), женщин, принимавших заместительные эстрогены (ОР=2,0), женщин, перенесших овариотомию (ОР=0,6), и женщин, использовавших оральные контрацептивы (ОР=0,94) [24]. Как видно из представленных данных, корреляционная связь имела место. Единичные работы опровергали факт связи между количеством деторождений и заболеваемостью УМ [25], но подавляющее количество публикаций подтверждало наличие такой связи. Так, M. Zinkhan и соавт. (2013) показали, что по сравнению с бездетными женщинами рожавшие пациентки с УМ имеют повышенное (1,59) отношение шансов развития УМ [26].

Исследования A. Schmidt-Pokrzywniak и соавторов и K. Egan и соавторов продемонстрировали более высокий риск метастазирования и смерти от УМ у нерожавших женщин по сравнению с показателями для рожавших [4, 5]. Три других исследования подтвердили, что наличие в анамнезе родов является своего рода защитным фактором, повышающим показатели 5-летней выживаемости при УМ [4, 5, 26]. Как показали эти исследования, защитный эффект усиливается с увеличением количества деторождений (после статистической поправки на возраст, статус менопаузы, цвет глаз и чувствительность кожи к солнцу) [25, 26]. Обнаружено, что рождение 1—2 детей соответствует ОР=0,47; наличие 3—4 родов в анамнезе — ОР=0,38; более 5 родов — ОР=0,33 [26]. Заметим, авторы также показали, что правило паритета полов на выживаемость у молодых пациентов с УМ не работает [27].

Рядом исследователей было опровергнуто влияние экзогенных гормонов в виде оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии на частоту возникновения и клиническое течение УМ [26, 27]. Большинство экспертов сошлись во мнении, что экзогенные гормоны, такие как оральные контрацептивы или заместительная гормональная терапия, не влияют на течение заболевания УМ [23—26]. Вместе с тем случаи агрессивного течения УМ во время беременности не позволяют прийти к окончательному мнению о том, что УМ не является гормоночувствительным типом опухоли. Требовались фундаментальные исследования на морфологическом уровне, подтверждающие наличие или отсутствие рецепторов к ключевым гормонам в собственно ткани УМ.

Эстроген. Известно, что во время беременности повышается уровень эстрогена. Вполне логично предположить, что описанные выше случаи агрессивного течения УМ у беременных обусловливались влиянием рецептор-лигандного эффекта эстрогена в ткани опухоли.

Установлено, что рецепторы к эстрогену (ERR) α, β и γ являются членами суперсемейства ядерных рецепторов и выполняют разные функции. Тандем ER и ERRα регулирует ряд генов [28], модулируя активность ER в разных тканях, включая молочную железу, матку и кости [29]. В целом ER играют важную роль во время беременности, включая имплантацию эмбриона и развитие плода и плаценты. Но они также участвуют в прогрессировании некоторых типов рака, например рака молочной железы [30]. Поэтому вполне закономерен поиск ER в УМ. Однако цитохимическими методами и старыми методами в парафиновых срезах УМ ER не удалось обнаружить [15, 31—36]. Так, С.В. Саакян и соавторы изучали экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона методом иммуноцитохимии у 22 больных (8 мужчин и 14 женщин) с УМ, среди которых 1 была беременна (18 нед). Авторы не выявили рецепторов к гормонам в ткани УМ [35]. Одной из причин отрицательного результата исследования могла быть низкая специфичность и чувствительность выбранного реактива.

Более современные ИГХ-методы с использованием рекомендаций, разработанных Американским обществом клинической онкологии совместно с Колледжем американских патологов, верифицировали экспрессию ER в ткани УМ [36]

L. Schoenfield и соавторы оценили экспрессию ER в УМ двумя способами — ИГХ и с помощью генетических методов (The Cancer Genome Atlas Project). Экспрессия эстрогена (ER(+)) выявлена в общей сложности в 71% (n=86) УМ эпителиоидного и смешанно-клеточного строения с плохим прогнозом [37, 38]. Опухоли, гиперэкспрессирующие ER, имели также генетически плохие прогностические признаки (потеря BAP1 и моносомия хромосомы 3). Однако, несмотря на связь экспрессии эстрогена УМ с плохими прогностическими генетическими характеристиками, когорта из 52 пациентов не продемонстрировала значимой связи между наличием ER и клиническим исходом заболевания, возможно, из-за небольшого размера выборки [37].

A. Robertson и соавт. [39] проанализировали образцы 80 первичных УМ и идентифицировали четыре молекулярно различающихся подтипа: два из них были связаны с плохим прогнозом (моносомия 3) и два — с лучшим прогнозом (дисомия 3). В свою очередь УМ с моносомией 3 была разделена на два кластера. Оба кластера показали гиперэкспрессию генов ESR1 и ESR2, кодирующих две разные формы ER. Экспрессия этих генов наблюдалась в группах с моносомией 3, ассоциированной с худшим прогнозом [39].

K. Huffman и соавт. [40] позиционировали ERRα как фактор регуляции ядерной рецепции в клеточных линиях УМ, вносящий определенный вклад в регуляцию метаболизма клеток УМ, что может быть использовано в разработке фармакологических стратегий. Авторы пришли к заключению, что с учетом роли ERRα в качестве терапевтической мишени при других формах рака, например при раке молочной железы, и растущей доступности терапевтических средств, нацеленных на ERRα, его потенциал в лечении УМ нуждается в дополнительной разработке [40].

Лютеинизирующий гормон рилизинг-гормона (LHRH), также известный как гонадотропин-рилизинг-фактор (син. гонадолиберин), — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса, стимулирующий секрецию передней долей гипофиза гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Гипофизарный LHRH понижается во время беременности. Однако из-за отрицательной обратной связи с повышенными уровнями половых гормонов плацента на определенных этапах беременности вырабатывает LHRH для стимуляции секреции хорионического гонадотропина синцитиотрофобластами и развития плаценты [39—41]. LHRH был предметом четырех фундаментальных исследований при УМ [39—42]. Гиперэкспрессия рецепторов к LHRH была обнаружена в ткани первичной УМ [40—42]. A. Treszl и соавторы обнаружили экспрессию мРНК рецептора LHRH I типа (LHRH-I) в 46% (n=39) образцов ткани УМ, мРНК лиганда LHRH-I в 69,2% (27 из 39) образцов. Семь из 10 исследованных образцов показали высокоаффинные рецепторы LHRH-I. Большая доля УМ экспрессирует мРНК и белок рецепторов LHRH-I [43]. Поскольку аналоги LHRH на основе рецепторов LHRH уже проходят клинические испытания или используются для терапии различных видов рака, их также предложено рассматривать как потенциальный вид лечения УМ [42—44].

Андрогены. Уровень андрогенов в крови изучали по нескольким причинам. Во-первых, эксперты искали ответ на вопрос, могут ли андрогены лежать в основе повышенной заболеваемости и худшего прогноза для мужчин, больных УМ, по сравнению с женщинами. Во-вторых, в нескольких публикациях сообщалось о повышении уровней определенных андрогенов на протяжении нормальной беременности. Известно, что повышенное содержание андрогенов ответственно за регуляцию ключевых процессов во время беременности и родов, таких как созревание шейки матки и расслабление миометрия [45]. В рамках проекта «Атлас генома рака» (The Cancer Genome Atlas, TCGA) была оценена экспрессия рецепторов андрогенов (AR) в УМ. Было установлено, что по сравнению с другими опухолями в УМ имела место низкая экспрессия мРНК и белка AR без существенной гендерной разницы в экспрессии [24]. Таким образом, не выявлено значительной связи экспрессии AR с выживаемостью при УМ [45]. Однако следует отметить, что в упомянутой публикации беременные с УМ были заметно моложе на момент обращения по сравнению с группой сопоставления (средний возраст 29,5 года против 62 лет соответственно), что могло внести определенные коррективы в уровень экспрессии [45].

Меланоцит-стимулирующий гормон (МСГ) — один из многочисленных гормонов, динамично изменяющихся на фоне беременности. Его уровень повышается, что сопровождается физиологической гиперпигментацией кожи (меланодермия). M. Zinkhan и соавт. [26] предположили наличие связи между повышенной концентрацией α-МСГ и ростом УМ. α-МСГ связывается с рецептором меланокортина 1 (MC1R), гиперэкспрессирующимся, по некоторым данным, в первичной УМ и метастазах УМ [46—49]. Есть факты, подтверждающие эту версию, а есть данные, опровергающие ее. Среди последних — отсутствие различий в распределении вариантов гена MC1R у пациентов с УМ и здоровых лиц [46]. Заметим, в отличие от больных кожной меланомой, пациенты с УМ не имеют специфических вариантов гена MC1R. T. Goodall и соавторы продемонстрировали in vitro, как α-МСГ утрачивает контроль регуляции в клетках УМ, что проявляется снижением ответа на МСГ по сравнению с нормальными меланоцитами хориоидеи [48]. С другой стороны, показано, что в концентрациях, обнаруженных в водянистой влаге, α-МСГ снижает инвазию клеток на 45—50% и защищает клетки УМ от проинвазивного действия фактора некроза опухоли α [49]. Авторы пришли к выводу, что α-МСГ снижает риск метастазирования УМ, действуя как противовоспалительный фактор [21, 47].

Заключение

В исследованиях, проведенных по типу «случай-контроль», не выявлено различий показателей 5-летней общей выживаемости и 5-летней выживаемости без метастазов в когортах небеременных женщин с УМ и женщин с УМ. Представленные факты расценены как соответствующие 3-му уровню достоверности доказательств. На основании этого эксперты пришли к выводу, что УМ не является противопоказанием к текущей или более поздней беременности. Этот вывод представляется очень важным для практической офтальмоонкологии, поскольку молодые женщины детородного возраста, заболевшие УМ, часто задают лечащему врачу вопрос: могут ли они беременеть? Сегодня, опираясь на международный опыт, мы можем ответить утвердительно. Выработана и внедрена стратегия лечения беременных, больных УМ.

На протяжении многих лет обсуждался вопрос о том, является ли прием гормональных препаратов фактором риска развития УМ. Большинство экспертов сходятся во мнении, что экзогенные гормоны, такие как оральные контрацептивы или препараты для заместительной гормональной терапии, не влияют на частоту развития УМ.

И, наконец, ассоциативная связь гормонов с УМ изучалась в аспекте поиска в опухолевой ткани потенциальных мишеней для интервенционной терапии. В публикациях представлены доказательства ИГХ-экспрессии рецепторов некоторых гормонов в первичной УМ, особенно ER, ERRα, рецептора лютеинизирующего гормона и рецептора LHRH. Экспрессия генов ESR1 и ESR2 была повышена в ткани УМ с плохими прогностическими характеристиками. Экспрессия AR мРНК была низкой в целом в УМ, но выше в УМ с эпителиоидным типом клеточного строения.

Недавняя демонстрация ИГХ-экспрессии ER более чем в ¹/₂ случаев УМ дает основания для оценки ER как потенциальной терапевтической мишени. Лучшее понимание функций половых гормонов/рецепторов в опухолевых клетках УМ раскрывает будущие цели для этого типа рака, трудно поддающегося лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.