Введение
Одиннадцатого марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемию нового инфекционного заболевания, вызываемого коронавирусом SARS-CoV-2, которое получило название COVID-19 (сокр. от англ. Coronavirus Disease 2019), и до сегодняшнего дня мировому медицинскому сообществу не удалось ни полностью остановить распространение заболевания, ни предотвратить развитие летальных исходов у пациентов с COVID-19. Согласно официальным данным, на 29 апреля 2022 г. в мире зарегистрировано более 512 млн случаев подтвержденной инфекции и более 6,2 млн случаев смертей, связанных с ней1.
За 2 года пандемии мировым медицинским сообществом были изучены патогенетические механизмы развития COVID-19, описаны характерные клинические проявления этой инфекции, предложены основные лабораторные и инструментальные методы ее диагностики, определены предпосылки развития тяжелого течения болезни. Однако многие вопросы до настоящего времени остаются открытыми, в том числе разработка эффективных методик реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Известно, что, несмотря на эффективную медикаментозную терапию больных в острый период, отрицательные результаты на выявление антигена SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), нормализацию лабораторных показателей, в том числе и воспалительных маркеров, большинство пациентов в течение нескольких недель после выписки отмечают сохранение ряда симптомов, возникших в острый период COVID-19, либо появление новых [1].
Согласно систематическому обзору, проведенному в Великобритании, при опросе 3762 пациентов, перенесших COVID-19, из 56 стран было выявлено, что только 257 (6,8%) больных не предъявляли жалобы через 4 нед после начала болезни, в то время как у 3505 (93,2%) пациентов сохранялась клиническая симптоматика, при этом у большинства респондентов (>91%) выздоровление и исчезновение жалоб наблюдалось только более чем через 35 нед после начала заболевания [2]. Британские авторы, проанализировав эту когорту больных, сделали вывод о том, что для постковидного синдрома характерны разнообразные симптомы и жалобы, касающиеся функционирования практически всех органов и систем, среди которых чаще всего встречаются слабость, утомляемость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, боль за грудиной, тахикардия, головные боли, миалгия и артралгия, параосмия и парагевзия, повышенное выпадение волос.
Аналогичные результаты были продемонстрированы и в других последующих исследованиях.
Так, многопрофильной командой специалистов по реабилитации был проведен анализ клинических данных 100 пациентов, перенесших COVID-19, через 4—8 нед (в среднем через 48 сут) после выписки. Его результаты показали, что симптомы COVID-19, такие как слабость, одышка, кашель, сохраняются как у пациентов, перенесших заболевание в тяжелой форме и проходивших лечение в ОРИТ (1-я группа; 32 пациента), так и у больных, которые находились в инфекционном отделении и не нуждались в интенсивной терапии (2-я группа; 68 пациентов). Наиболее частыми симптомами, сохраняющимися после выписки, были утомляемость (72% в 1-й группе и 60,3% во 2-й группе), одышка (65,6 и 42,6%) и психологический стресс (46,9 и 23,5%). Клинически значимое снижение качества жизни, оцениваемое с использованием Европейского опросника качества жизни (European Quality of Life Questionnaire, EQ-5D), было зафиксировано у 68,8% пациентов 1-й группы и у 45,6% пациентов 2-й группы [3].
В другой работе [4] были проанализированы данные 88 пациентов после COVID-19 через 2—3 мес от начала заболевания и отмечены следующие симптомы: одышка (у 64%) утомляемость (у 55%); с помощью магнитно-резонансной томографии были зафиксированы структурные изменения в легких (у 60%), сердце (у 26%), печени (у 10%) и почках (у 29%). Толерантность к физической нагрузке (максимальное потребление кислорода и вентиляционная эффективность по данным кардиопульмонального нагрузочного тестирования) и дистанция шестиминутной ходьбы у пациентов были значительно снижены.
При этом в ряде исследований показано, что постковидный синдром формируется у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, независимо от степени тяжести и возраста, выявляясь у молодых людей и пациентов при легкой и средней степени тяжести заболевания, которым не требовалась респираторная поддержка, госпитализация в стационар и интенсивная терапия [5]. Более того, у детей, в том числе в случаях, когда инфекция протекала бессимптомно, также может отмечаться постковидный синдром, который проявляется разнообразной клинической симптоматикой (одышка, усталость, боль в мышцах, головная боль, сердцебиение и боль в груди), продолжающейся не менее 6 мес [6].
Таким образом, повреждение легких является не единственным нарушением при COVID-19, несмотря на опасность развития дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома [7, 8]. Широкий спектр жалоб больных, отмечающихся даже по завершении острого периода, подтверждает мультисистемность поражения вирусом SARS-CoV-2 [9], что требует комплексного подхода к решению этой проблемы.
До конца не известны точные причины затяжного течения COVID-19, однако предполагается несколько возможных предикторов развития постковидного синдрома и прежде всего непосредственное токсическое действие вируса [10, 11], в том числе его нейротропность и нейроинвазивность, которые характерны для SARS-CoV-2 и для других короновирусов [11—13]. К причинам развития постковидного синдрома относят также реинфекцию [14], гипервоспалительный иммунный ответ [15, 16], а также психические факторы, такие как посттравматический стресс [17, 18]. В ряде зарубежных и российских научных статей на первое место в патогенезе COVID-19 вынесена эндотелиальная дисфункция, которая подтверждается изменениями лабораторных показателей, в том числе повышением уровня D-димера, фибриногена [19, 20]. При патолого-анатомическом исследовании гистологических особенностей периферической ткани легких также были описаны признаки тяжелого повреждения эндотелия наряду с диффузным тромбозом с микроангиопатией [21]. Нарушение свертывающей системы крови наблюдается у большинства пациентов и может стать предиктором таких жизнеугрожающих состояний, как инсульты, инфаркты, тромбоэмболические осложнения [22].
На основании имеющихся данных патогенеза, патофизиологических механизмов развития и особенностей клинического течения, а также с учетом повреждающего действия SARS-CoV-2 на уровне клеток перспективным методом в реабилитации пациентов с постковидным синдромом представляется системная озонотерапия, которая в низких концентрациях является эффективным лечебным средством и при этом имеет минимальный риск развития побочных явлений [23]. При поступлении в кровь озон разрушается с высвобождением активных форм кислорода, которые активизируют окислительные процессы и повышают концентрацию продуктов перекисного окисления липидов [24]. Этот процесс представляет собой пусковой стимул для одновременной активации биохимических реакций в эритроцитах, лейкоцитах и тромбоцитах, а также является основой бактерицидного, иммуностимулирующего, антиоксидантного и антиагрегантного действия озона [25]. Также доказано вирицидное действие озона, которое основано на прямом и необратимом повреждении и разрушении липидной вирусной оболочки и белкового капсида [26]. Озон улучшает кровообращение, уменьшает степень гипоксии тканей, активизирует общий метаболизм, нейропротективные системы, что положительно сказывается на функционировании и на здоровье организма пациента в целом [27]. На фоне озонотерапии пациенты отмечают бодрость и прилив сил, у них повышается толерантность к физическим нагрузкам, нормализуется сон [28]. Все перечисленные лечебные эффекты, достигаемые при проведении системной озонотерапии, представляются особо актуальными в реабилитации больных после COVID-19, в связи с чем появляется все больше статей, подтверждающих эффективность этого метода [29, 30]. Включение аутогемотерапии озонированной кровью в лечение COVID-19 помимо стандартной терапии дало весьма обнадеживающие результаты [31]. Для лечения пациентов с COVID-19 применяли и другие физиотерапевтические методы [32—34]. Принимая во внимание физиологические основы действия озона на организм и учитывая его терапевтические системные эффекты, можно говорить об очевидной значимости этого метода при реабилитации постковидного синдрома. Однако с учетом многообразия эффектов в зависимости от разных параметров процедуры, методика, концентрация озона и длительность курса требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность включения общей озонотерапии в комплексное лечение пациентов, перенесших COVID-19, на II этапе реабилитации.
Материал и методы
Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование на базе Центра медицинской реабилитации Клинической больницы №1 «Медси» в период с 2020 по 2022 г. В исследование был включен 51 пациент в возрасте от 29 до 78 лет с подтвержденным диагнозом: «двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, ассоциированная с коронавирусом SARS-CoV-2 (J12.8)». Эти пациенты были госпитализированы для прохождения II этапа реабилитации сразу после выписки по поводу острого течения COVID-19.
Критериями невключения являлись: возраст младше 18 лет, поражение легких больше 75%, по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК), что соответствует стадии КТ-4, а также нарушение сознания больного либо когнитивные или психиатрические нарушения, в результате которых пациент не способен объективно оценивать свое состояние, заполнять шкалы и анкеты.
При отсутствии каких-либо противопоказаний для проведения того или иного физиотерапевтического лечения и получения согласия на участие в исследовании пациенты были рандомизированы в 3 статистически сопоставимые группы.
У всех больных была подтверждена пневмония, по данным КТ, в связи с чем в контрольной группе (17 пациентов) было решено проводить стандартную программу реабилитации, направленную прежде всего на восстановление функций легочной системы. В этот курс были включены лечебная физкультура, в рамках которой пациенты обязательно выполняли дыхательные упражнения, а также физиотерапевтические процедуры, которые проводили на область грудной клетки: низкочастотную магнитотерапию и лекарственный электрофорез с KI (вводили с катода в проекции нижних долей легких) и с CaCl2 (с анода в проекции верхних долей легких).
В основную группу вошли 18 пациентов, которым помимо стандартной программы восстановительного лечения в течение первых 5 сут ежедневно выполняли внутривенное введение озонированного физиологического раствора.
В группе сравнения (16 пациентов) дополнительно к стандартному лечению 5 процедур озонотерапии проводили через сутки.
И в основной группе, и в группе сравнения объем физиологического раствора составлял 200 мл с концентрацией озона 2,0 мг/л.
Приготовление физиологического раствора осуществляли с применением медицинской озонотерапевтической установки УОТА-60-01. С учетом патогенеза COVID-19, а также особенностей терапевтического действия озона на органы и системы, представлялась целесообразной оценка эффективности включения указанной методики в комплексную программу реабилитации пациентов с постковидным синдромом на основании анализа динамики сатурации крови кислородом, а также уменьшения потребности пациентов в кислородной поддержке до и после 10-дневного курса восстановительного лечения. Важным критерием являлся контроль основных лабораторных показателей, определяющих тяжесть течения инфекции, D-димера и С-реактивного белка, так как внутривенные инфузии озонированного физиологического с низкими концентрациями озона оказывают противовоспалительный эффект, а также улучшают реологию крови, таким образом влияя на нормализацию этих показателей. Отдельно оценивали динамику жалоб пациентов, а также изменение их качества жизни на фоне реабилитации на основании анкеты EQ-5D.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Office Excel, 2010 (Microsoft, США), Statistica 10 for Windows (Stat Soft, США). Для анализа полученных данных использовали параметрические и непараметрические методы статистики: критерий Стьюдента для определения достоверности различий (различия были оценены как достоверные при p<0,05), U-тест Вилкоксона—Манна—Уитни (непараметрическая альтернатива t-критерию для независимых выборок), дисперсионный анализ (ANOVA).
Результаты
Во всех трех группах пациентов, проходивших реабилитацию, была отмечена положительная динамика на фоне восстановительных мероприятий, однако анализ изучаемых показателей указывает на бо́льшую эффективность лечения при назначении комплексной программы, включающей внутривенное введение озонированного физиологического раствора.
До начала реабилитации в основной группе сатурация (SpO2) на атмосферном воздухе в покое составляла 91,4±2,8%, в группе сравнения — 90,27±4,4%, в контрольной группе — 92,9±2,6%. При сравнении исходных параметров с результатами, полученными при обследовании на 10-е сутки лечения, было выявлено, что в основной группе и группе сравнения сатурация в покое на атмосферном воздухе увеличилась до 95,9±1,25% (p<0,05 по сравнению с исходными значениями) и 94,6±2,4% (p<0,05 по сравнению с исходными значениями) соответственно. Таким образом, прирост составил в среднем 4,53% в основной группе и 4,36% в группе сравнения. При этом в контрольной группе сатурация у пациентов на атмосферном воздухе также возросла — на 2,33% в среднем, т.е. до 95,2±1,8% (p<0,05 по сравнению с исходными значениями), что было менее значимо по сравнению с группами, в которых пациенты получали озонотерапию.
При этом положительная динамика была выявлена и в отношении уменьшения числа пациентов, которым требовалась постоянная дотация кислорода, на 10-е сутки курса лечения. В 1-е сутки реабилитации из всех пациентов контрольной группы в кислородной поддержке нуждались 12 (70,58%) больных, а на 10-е сутки — 8 (47,05%). Таким образом, на момент окончания курса восстановительного лечения число пациентов, не нуждающихся в кислородной поддержке, возросло на 23,53%. Аналогичные результаты были получены и в группе сравнения, в которой из 12 (75%) пациентов, находящихся на постоянной дотации кислорода в день поступления на реабилитацию, на момент завершения курса нуждались в кислородной поддержке 7 (43,75%) пациентов. Более выраженная динамика была отмечена при анализе этого показателя в основной группе, в которой до начала реабилитации постоянная дотация кислорода требовалась 14 пациентам, а на момент завершения курса в кислородной поддержке — 7, т.е. доля кислородонезависимых пациентов увеличилась на 50%. Сохранение показателя сатурации на прежнем уровне при снижении потока дополнительного кислорода у пациентов, находившихся на постоянной кислородной поддержке, являлось также одним из маркеров оценки эффективности реабилитационного лечения. При этом необходимый объем потока дополнительного кислорода больше снизился по сравнению с исходным в основной группе — на 3,33 л/мин, в то время как в контрольной группе и группе сравнения — на 2,60 и 2,85 л/мин соответственно (табл. 1).
Таблица 1. Динамика объективных показателей функционирования бронхолегочной системы у пациентов, перенесших COVID-19, на фоне реабилитационного лечения
| Показатель | Контрольная группа, n=13 | Δ | Основная группа, n=18 | Δ | Группа сравнения, n=16 | Δ | |||
| 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | ||||
| Сатурация на атм. воздухе, % | 95,9±2,6 | 95,2±1,8* | 2,33 | 91,4±2,8 | 95,9±1,25* | 4,53 | 90,27±4,4 | 94,6±2,4* | 4,36 |
| Необходимый поток O2, л/м | 4,5±1,8 | 1,9±2,4* | 2,60 | 4,7±1,6 | 1,3±1,6* | 3,33 | 4,25±1 | 1,4±0,8* | 2,85 |
| Зависимость от O2, % | 71 | 47 | 23,54 | 77,77 | 38,88 | 38,89 | 75,00 | 43,75 | 31,25 |
Примечание. * — p<0,05 по сравнению с результатами до лечения.
С учетом того, что на функционирование бронхолегочной системы и уровень сатурации оказывают значительное влияние дыхательная гимнастика и физиотерапия, проводимая на область грудной клетки (низкочастотная магнитотерапия и лекарственный электрофорез), особый интерес при оценке эффективности озонотерапии в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, представляет динамика лабораторных показателей, таких как D-димер (показатель свертывающей системы крови) и С-реактивный белок (маркер воспалительного процесса). На момент начала восстановительного лечения уровень С-реактивного белка у пациентов всех трех групп был выше референсных значений: 9,5±5,4 мг/л в контрольной группа, 9,9±8,6 мг/л в основной группу и 1010,2±7,4 мг/л в группе сравнения. По завершении курса реабилитации снижение этого показателя отмечалось у всех пациентов: средний уровень С-реактивного белка у пациентов основной группы составил 1,3±0,6 мг/л (p<0,05 по сравнению с исходными значениями), а в группе сравнения — 5,33±2,2 мг/л (p<0,05 по сравнению с исходными значениями). Таким образом, с учетом исходных данных в среднем улучшение составило 8,6 мг/л у пациентов, получавших озонотерапию ежедневно, и 4,87 мг/л у больных, которым такие процедуры проводили через день. Динамика в отношении С-реактивного белка в контрольной группе составила 1,71 мг/л и оказалась статистически незначимой. Уровень D-димера в основной группе по окончании курса реабилитации снизился с 994,3±454 до 387±111,8 нг/мл (p<0,05 по сравнению с исходными значениями), а в группе сравнения — с 1042,7±381,3 до 548,8±316,4 нг/мл (p<0,05 по сравнению с исходными значениями). Таким образом, разница показателей в 1-е и на 10-е сутки лечения составила 607,3 нг/мл у пациентов, получавших озонотерапию ежедневно, и 493,9 нг/мл у больных, которым она проводилась через сутки. Динамика D-димера в контрольной группе была положительная, статистически значимая, но менее выраженная, чем в основной группе и группе сравнения (средние значения показателя 1183,3±322,5 и 759,1±154,9 нг/мл в 1-е и на 10-е сутки соответственно) (табл. 2).
Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у пациентов, перенесших COVID-19, на фоне реабилитационного лечения
| Показатель | Контрольная группа, n=1 | Δ | Основная группа, n=18 | Δ | Группа сравнения, n=16 | Δ | |||
| 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | ||||
| СРБ, мг/л | 9,5±5,4 | 7,79±2,3* | 1,71 | 9,9±8,6 | 1,3±0,6* | 8,60 | 10,2±7,4 | 5,33±2,2* | 4,87 |
| D-димер, нг/мл | 1183,3±322,5 | 759,1±154,9* | 424,15 | 994,3±454 | 387±111,8* | 607,30 | 1042,7±381,3 | 548,8±316,4* | 493,90 |
Примечание. * — p<0,05 по сравнению с данными до лечения.
Помимо анализа динамики объективных данных, значимой в исследовании, представлялась оценка жалоб и качества жизни пациентов, их изменение на фоне курса реабилитации. При первичном осмотре почти у всех пациентов, поступающих на II этап реабилитации, сохранялись жалобы на общую слабость (49 пациентов; 96,18%) и одышку (43 пациента; 84,05%), а почти ½ обследованных (24 пациента; 46,93%) продолжал беспокоить кашель. По завершении курса восстановительного лечения кашель в большей степени регрессировал у пациентов, получавших системную озонотерапию, и сохранился лишь у 1 (5,55%) пациента в основной группе и у 1 (6,25%) больного в группе сравнения, в то время как в контрольной группе кашель продолжал беспокоить 3 (17,64%) реконвалесцентов. Одышка и слабость по завершении 10-дневного курса реабилитации регрессировали у 12 (60%) и у 7 (33%) пациентов, которым проводили инфузии озонированного физиологического раствора, в то время как у реконвалесцентов, получавших стандартный курс восстановительного лечения, — у 7 (36,84%) и 3 (15,78%) пациентов соответственно.
По завершении курса реабилитации жалобы на одышку в основной группе сохранились у 6 (33,33%) пациентов из 17 (94,44%), в группе сравнения — у 7 больных (43,75%) из 16 (100%), а в контрольной группе — у 8 пациентов (47,05%) из 13 (76,47%). Слабость после окончания 10-дневного курса реабилитации регрессировала у 17,64% пациентов в основной группе, 33,33% — в группе сравнения и лишь у 56,25% в контрольной группе.
С целью оценки динамики качества жизни на фоне реабилитационного лечения пациентам было предложено воспользоваться опросником EQ-5D, согласно которому состояние своего здоровья на текущий момент времени респондент мог оценить от 0 до 100 баллов, где 0 — это наихудшее состояние, а 100 — максимально хорошее. Средний балл пациентов в контрольной группе до начала восстановительных мероприятий составил 58,9±7,5, после окончания 10-дневного курса — 77,8±14,6, т.е. качество жизни на фоне реабилитации у пациентов улучшилось в среднем на 19%. У больных в основной группе и группе сравнения были отмечены аналогичные положительные результаты, однако положительная динамика была объективно чуть более выраженной в этих группах (на 22,9 балла в основной и на 22,5 балла в группе сравнения) (табл. 3).
Таблица 3. Динамика субъективных показателей у пациентов, перенесших COVID-19, на фоне реабилитационного лечения
| Показатель | Контрольная группа, n=17 | Δ | Основная группа, n=18 | Δ | Группа сравнения, n=16 | Δ | |||
| 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | 1-е сутки | 10-е сутки | ||||
| Одышка, % | 76,47 | 47,05 | 29,42 | 94,44 | 33,33 | 61,11 | 81,25 | 31,25 | 50,00 |
| Слабость, % | 94,11 | 76,47 | 17,64 | 94,44 | 61,11 | 33,33 | 100,00 | 43,75 | 56,25 |
| Кашель, % | 47,05 | 17,64 | 29,47 | 50,00 | 5,55 | 44,45 | 43,75 | 6,25 | 37,50 |
| EQ-5D, баллы | 58,9±7,5 | 77,8±14,6 | 18,9 | 61,3±5,8 | 84,2±5,8 | 22,9 | 59,7±15,4 | 82,2±19,4 | 22,5 |
Примечание. Для всех данных p<0,05 при сравнении показателей после и до лечения.
За время проведения настоящего исследования отрицательных и нежелательных эффектов выявлено не было, что является подтверждением безопасности метода внутривенного введения озонированного физиологического раствора у пациентов, перенесших COVID-19.
Обсуждение
При оценке динамики жалоб и качества жизни пациентов на этапе реабилитации постковидного синдрома отмечено более значимое улучшение самочувствия в основной группе и группе сравнения, в которых пациенты получали озонотерапию независимо от частоты проведения этих процедур. При этом ежедневное проведение процедур озонотерапии пациентам после перенесенного COVID-19 продемонстрировало лучшую динамику в отношении нормализации лабораторных показателей, таких как С-реактивный белок и D-димер, положительно влияло на восстановление насыщения крови кислородом, способствовало уменьшению потребности в дотации кислорода у кислородозависимых больных в сравнении с пациентами, которым назначали стандартный курс реабилитации (занятия лечебной гимнастикой и курс физиотерапевтического лечения в проекции легочных полей), а также с пациентами, которым проводили внутривенное введение озонированного физиологического раствора кратностью 1 раз в 2 сут.
Заключение
Новая коронавирусная инфекция является сложным мультисистемным заболеванием. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что несмотря на выздоровление, у части пациентов на фоне COVID-19 развиваются долгосрочные последствия болезни, в том числе и после перенесенной инфекции в легкой или бессимптомной формах. В связи с этим актуальным направлением становится изучение вопросов реабилитации постковидного синдрома, разработка эффективных методик, имеющих патогенетическое обоснование и симптоматическую направленность. Основываясь на предварительных результатах, представленных в настоящей статье, системная озонотерапия, заключающаяся во внутривенном введении озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 2,0 мг/л, может являться перспективным методом в восстановительном лечении таких больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.