Болезнь Альцгеймера (БА) - одно из самых распространенных заболеваний пожилого возраста и самая частая причина развития деменции, на долю которой приходится от 40 до 50% всех случаев деменции. В настоящее время количество больных деменцией составляет 36 млн человек во всем мире, ежегодно регистрируется приблизительно 5 млн новых случаев заболевания. По прогнозам исследователей [1], к 2050 г. число больных деменцией возрастет до 115 млн. Факторами риска БА являются пожилой возраст, отягощенный семейный анамнез, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы, депрессия, низкий уровень образования, недостаточная физическая активность.

В последние годы показано, что сосудистые факторы риска, к которым отнесены артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, мерцательная аритмия, курение, атеросклероз и др., а также наличие в анамнезе инсульта предрасполагают к развитию не только сосудистой деменции, но и БА. Тем не менее для развития БА в отличие от сосудистой деменции более важно действие этих факторов в среднем возрасте (30-59 лет) примерно за 10-20 лет до появления клинических признаков заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания и БА также имеют общую наследственную предрасположенность - аллель &egr;4 гена аполипопротеина Е [4, 19, 30]. Связь БА с церебровас­кулярными заболеваниями подтверждается данными нейровизуализационных и патоморфологических исследований, которые показывают, что сосудистые и нейродегенеративные изменения в большинстве случаев сопутствуют друг другу, т.е. имеет место смешанная природа деменции, в то время как изолированно эти процессы встречаются реже [5, 18, 28].

Таким образом, альцгеймеровский и сосудистый процессы взаимодействуют друг с другом на патогенетическом уровне, однако характер их взаимоотношений до сих пор остается неясным [28].

В частности не ясно, каким образом сосудистые факторы риска влияют на развитие БА, как видоизменяют клиническую и патоморфологическую картину заболевания. Изучение данных вопросов должно способствовать разработке тактики лечения БА и превентивных мер по уменьшению риска возникновения заболевания.

В литературе имеются данные [43], свидетельствующие о том, что многочисленные гены, связанные с сосудистыми заболеваниями, предрасполагают к развитию БА. Среди них наиболее изучен ген аполипопротеина Е (AРОE), который встречается в виде трех аллелей (&egr;2, &egr;3, &egr;4). Белок АРОЕ, являясь одним из основных компонентов липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), играет ключевую роль в транспорте холестерина в организме. Аллель &egr;4 гена AРОE связан с развитием ишемической болезни сердца и атеросклероза [20]. Эта взаимо­связь предположительно обусловлена более высоким уровнем общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В у пациентов, гомозиготных по аллелю &egr;4 AРОE, чем у носителей аллелей &egr;2 или &egr;3 [19].

Эпидемиологические исследования [4] позволили обнаружить связь между аллелем &egr;4 AРОE и семейной и спорадической БА. Связь АРОЕ &egr;4 с развитием заболевания выше у женщин, а также у лиц в возрасте 55-65 лет (в более позднем возрасте влияние АРОЕ &egr;4, вероятно, перекрывается за счет других факторов риска). AРОE &egr;4 связан с более ранним началом БА и является предиктором более быстрого когнитивного снижения [36].

Важно отметить, что АРОЕ &egr;4 может модулировать действие других факторов риска: установлено, что носительство аллеля &egr;4 в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом и др. приводит к 2-3-кратному увеличению риска развития БА по сравнению с действием одних факторов риска.

Механизм участия AРОE в патогенезе БА остается неизвестным. Предполагают, что AРОE &egr;4 способствует агрегации амилоида, образованию его токсических изоформ (Аβ-1-42) и гиперфосфорилированного тау-протеина. AРОE также может модулировать метаболизм холестерина в мембранах нейронов, усугубляя нарушение продукции и транспорта β-амилоида [42].

Изучение соотношения между когнитивными функциями и артериальным давлением (АД) дало весьма противоречивые результаты. Корреляции между артериальной гипертензией (АГ) и когнитивными нарушениями при проведении поперечных исследований оказались как положительными [52], так и отрицательными [19]. Продольные исследования были более информативны, так как они оценивают влияние хронической гипертонии на когнитивные функции. Большинство из них указывают на положительную связь между наличием АГ в среднем возрасте и развитием БА спустя 15-20 лет [4, 12, 30]. В одном из таких популяционных исследований [30] было показано, что люди с повышенным систолическим АД (≥160 мм рт.ст.) в среднем возрасте имели более высокий риск развития БА в пожилом возрасте по сравнению с лицами с нормальным АД. Диастолическое АД в среднем возрасте не оказывало существенного влияния на риск развития БА. Однако за несколько лет, предшествующих началу деменции, АД было идентичным или даже ниже, чем у пациентов без деменции. Некоторые авторы [19] сообщили, что АД было ниже у лиц старше 75 лет с БА по сравнению с пациентами без деменции, и что уровень АД снижается по мере прогрессирования заболевания.

Тем не менее является ли снижение АД причиной или следствием БА, не известно. Проспективные исследования показывают, что у больных БА артериальная гипотензия коррелирует с уменьшением числа нейронов в сосудодвигательном центре продолговатого мозга, который подвергается дегенерации при этом заболевании. Свой вклад в развитие артериальной гипотензии могут вносить снижение физической активности у больных с прогрессирующим ухудшением когнитивных функций, а также снижение массы тела и изменения метаболизма [4, 26].

Наличие АГ у больных с уже развившейся БА может способствовать более быстрому прогрессированию когнитивного дефицита по сравнению с лицами без АГ [19]. Недавнее исследование [12] 700 пациентов с БА обнаружило значительную связь между гипертонией и нарастанием тяжести когнитивных нарушений в течение 6-месячного периода.

Снижение АД может иметь решающее значение в профилактике когнитивных нарушений и БА. Роль антигипертензивной терапии была оценена как в нерандомизированных, так и в нескольких рандомизированных клинических исследованиях. Нерандомизированные исследования выявили неоднозначные результаты: одни исследователи [19] не отметили влияния антигипертензивных препаратов на когнитивные функции, другие - показали значительное снижение риска развития деменции в результате антигипертензивной терапии. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) было отмечено улучшение когнитивных функций в группе пациентов, получавших диуретики или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [55]. Кроме того, в EVA когорте (Epide­miology of Vascular Aging) риск когнитивных наруше­ний после 4 лет наблюдения был значительно ниже у пациентов с гипертонией, получавших лечение, по сравнению с нелечеными больными [59]. В исследовании Cache County (США), включавшем 3308 человек (средний возраст 75 лет), с продолжительностью наблюдения до 3 лет, отмечено снижение риска БА на 36% при применении антигипертензивных препаратов [66].

Кроме того, данные исследования Honolulu Asia Aging Study показали, что раннее начало и продолжительность антигипертензивной терапии также имеет значение: каждый год лечения был связан с дополнительным снижением риска деменции [44]. В исследовании SYST-EUR 2 [23] долгосрочная антигипертензивная терапия снижала частоту развития деменции (как БА, так и сосудистой и смешанной деменции) на 55%, т.е. с 7,4 до 3,3 случая на 1000 населения в год.

В продольном исследовании АRIС (Aterosclerosis Risk in Communities) было показано, что повышенное систолическое АД сильно коррелирует с увеличением распространенности диффузного поражения белого вещества головного мозга (лейкоареозом) по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [25].

При этом, как показали другие исследования [17], повышенное систолическое АД не коррелирует с атрофией мозга, в частности с расширением желудочковой системы, в то время как повышенное диастолическое АД имеет зависимость как с атрофией мозга, так и с диффузным поражением белого вещества. Тем не менее роль диастолического АД как фактора риска БА не доказана.

Была обнаружена связь между АГ, аллелем &egr;4 AРОE и диффузным поражением белого вещества [36]. Продольные исследования показали повышенный риск БА у людей с перивентрикулярным лейкоареозом [45]. По данным ряда исследований [47], применение антигипертензивной терапии способствует уменьшению прогрессирования диффузного поражения белого вещества, в том числе у пациентов с инсультом в анамнезе.

По некоторым данным, у пациентов с АГ в среднем возрасте отмечена большая выраженность альц­геймеровских изменений в мозге (нейрофибриллярные клубки, амилоидные бляшки), чем в пожилом возрасте у лиц, не страдающих АГ. В ряде патоморфологических исследований у пациентов с БА, получавших антигипертензивное лечение, выявлено меньшее накопление амилоида, чем у лиц с БА и АГ в анамнезе, не принимавших гипотензивные препараты. Пациенты, получающие антигипертензивную терапию, имели меньшую выраженность альцгеймеровских изменений в мозге по сравнению с людьми, не страдающими АГ [27].

Существует несколько основных патофизиологических механизмов, которые объясняют связь между АГ и БА. Способствуя развитию атеросклероза и липогиалиноза мелких сосудов, АГ может приводить к развитию острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической церебральной гипоперфузии, что ускоряет развитие генетически детерминированной БА [19]. Нарушение микроциркуляции и эндотелиальная дисфункция также играют роль в развитии когнитивных нарушений у больных БА с АГ в анамнезе. Цереброваскулярное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг. АГ приводит к дегенеративным изменениям внутримозговых капилляров и артериол, БА также сопряжена с поражением микрососудистого русла головного мозга, но в меньшей степени [18, 28]. В результате снижения реактивности микрососудов развивается ишемия, нарушается функция гематоэнцефалического барьера, что ведет к повышенной проницаемости сосудов и выходу белка в паренхиму мозга. Эти изменения сопровождаются нейрогенным воспалением, нарушением клиренса и накоплением β-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а с другой - приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [4].

Кроме того, повышенное АД и β-амилоид, воздействуя на эндотелиальные клетки, приводят к образованию избыточного количества свободных радикалов и развитию окислительного стресса. Наконец, эпизоды артериальной гипотензии, гипоперфузии и гипоксии, наблюдаемые у пациентов с АГ, особенно при неадекватном лечении антигипертензивными препаратами, могут способствовать развитию когнитивных нарушений при БА, так как цереб­ральная гипоперфузия вызывает ишемическое повреждение нейронов в наиболее чувствительных к гипоксии областях мозга (в частности, в гиппокампе) [35, 51].

Таким образом, связь между АД и когнитивными функциями является более сложной, чем простая линейная зависимость. Хроническая гипертензия предрасполагает к когнитивному снижению и развитию БА, но снижение АД может наблюдаться в течение нескольких лет, предшествующих клинической манифестации БА, а также в последующий период ее прогрессирования, что может отражать тяжесть нейродегенеративных изменений при данном заболевании.

Сахарный диабет (СД) является широко распространенным заболеванием среди лиц среднего и пожилого возраста. К 65 годам около 20% населения страдают сахарным диабетом в основном 2-го типа (СД2) [17]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2000 г. в мире насчитывалось около 160 млн больных СД, эпидемиологи ВОЗ прогнозируют, что к 2025 г. численность больных СД превысит 400 млн человек [14].

Хотя СД2 является хорошо известным фактором риска развития инсульта [62], имеются противоречивые результаты о его связи с деменцией, в частности с БА. В исследовании Honolulu Asia Aging Study первоначально не удалось найти положительной связи между СД2 и БА [57]. Однако последующие продольные исследования большой когорты пациентов позволили обнаружить такую связь, подтвержденную данными патоморфологических исследований: СД2 был связан с повышенным риском развития как БА, так и сосудистой деменции [8, 14].

В исследованиях, проведенных с применением метаанализа, было показано, что риск развития БА в пожилом возрасте, как правило, выше у больных СД, страдающих этим заболеванием с середины жизни (30-59 лет). Эксперты пришли к выводу, что в целом заболеваемость деменцией (как БА, так и сосудистой деменцией) увеличивается на 50-100% у людей с СД2 по сравнению со здоровыми [14]. Кроме того, была обнаружена связь между уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и риском развития когнитивных нарушений и деменции.

С увеличением уровня HbA1c на 1% в каждом случае возрастала вероятность развития умеренных когнитивных нарушений и деменции, в том числе БА [64].

Наличие AРОE &egr;4-генотипа может быть важным отягощающим фактором. В нескольких исследованиях [7, 19] было показано, что АРОЕ &egr;4 в сочетании с СД приводил к двукратному увеличению риска развития БА по сравнению с одним только СД. Кроме того, данные патоморфологических исследований [32] показали, что больные СД2 и генотипом AРОE &egr;4 имеют большее количество амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков в гиппокампе и коре головного мозга по сравнению с лицами, страдающими СД, но не являющимися носителями AРОE &egr;4.

Предложены три основных патогенетических механизма, объясняющих связь между СД и БА. Во-первых, СД является независимым фактором риска развития инфарктов головного мозга, а также способствует патологическим изменениям церебрального микрососудистого русла, в том числе амилоидной ангиопатии [19]. СД, особенно у пожилых людей, редко встречается изолированно. Совместно с другими сосудистыми факторами риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение) он формирует метаболический синдром, хорошо известный в качестве предиктора цереброваскулярных заболеваний [2, 16]. Во-вторых, гипергликемия может оказывать прямое токсическое действие на нейроны, способствуя развитию оксидантного стресса и накоплению конечных продуктов гликирования, - процессов, которые могут непосредственно повреждать ткань мозга, а также приводить к микроваскулярной патологии [2, 35]. Наконец, инсулин и инсулин-деградирующий фермент могут играть важную роль в метаболизме амилоида [48]. Недавно опубликованные результаты Роттердамского исследования показали [2], что риск БА у больных СД непосредственно связан с наличием инсулинорезистентности и уровнем инсулина в крови (но только в первые 3 года наблюдения).

Инсулинорезистентность, по крайней мере, на ранних стадиях СД, связана с компенсаторной гиперинсулинемией, а сама по себе гиперинсулинемия, даже в отсутствие СД, является мощным фактором риска БА [65]. Инсулиновые рецепторы в большом количестве находятся в лимбических структурах (обонятельных луковицах, гиппокампе, гипоталамусе, миндалине, перегородке), а также в коре головного мозга. Длительная гиперинсулинемия сопровождается снижением транспорта инсулина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), результатом чего является снижение его уровня в мозге [2]. В этих условиях инсулин, по-видимому, стимулирует секрецию β-амилоида и ингибирует его внеклеточный метаболизм, конкурируя за связывание с инсулин-деградирующим ферментом (EDE), - одним из ферментов, осуществляющих катаболизм амилоидного пептида, дефицит которого отмечается при инсулинорезистентности [48].

Вместе с тем в ряде патоморфологических исследований у пациентов с СД отмечена та же выраженность альцгеймеровских изменений в мозге, что и у лиц, не страдающих СД. Более того, результаты нескольких патоморфологических исследований показали, что у пациентов с СД среднего возраста отмечается более низкое накопление амилоида в мозге, чем у недементных лиц того же возраста [2].

В клинических исследованиях [16, 17] у пациентов с БА, страдающих также СД, отмечено более медленное когнитивное снижение, чем у больных БА без диабета. У пациентов с СД, которым проводилось лечение по поводу данного заболевания, отмечался более низкий уровень накопления амилоида, чем у лиц, не болевших диабетом, но имевших с ними одинаковый уровень деменции и примерно ту же выраженность амилоидной патологии, что и у больных СД, не имевших деменции. По-видимому, противодиабетическое лечение противодействует накоп­лению амилоида, хотя и не препятствует развитию деменции, которая в данной ситуации в большей степени возникает за счет цереброваскулярной патологии [2, 11].

От ожирения страдают 25-30% взрослых в промышленно развитых странах [19]. В недавно проведенном 36-летнем продольном исследовании большой когорты (10 136 человек) было обнаружено, что люди, которые страдали ожирением в среднем возрасте с избыточной массой тела (ИМТ) >30, имели 3-кратное увеличение риска развития БА и 5-кратное увеличение риска развития сосудистой деменции. У людей с ИМТ>25 наблюдалось 2-кратное увеличение риска БА и сосудистой деменции, независимо от сопутствующих сосудистых заболеваний [63]. Кроме того, при увеличении ИМТ на каждую 1,0 риск БА увеличивался на 36% [57].

В рамках СД ожирение может увеличивать риск деменции посредством развития сосудистых ишемических событий [15]. Вырабатываемые жировыми клетками соединения могут играть определенную роль в развитии БА, вероятно, путем активации воспаления. Увеличение жировой массы, в частности при абдоминальном типе ожирения, сопровож­дается повышением уровня в крови воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Показано, что в веществе головного мозга и ЦСЖ у пациентов с БА и умеренным когнитивным расстройством (УКР) повышено содержание ФНОα [2, 17]. Сопряженные с этим воспалительные изменения, препятствуя транспорту β-амилоида из головного мозга, способствуют его накоплению, что может запускать механизм альцгеймеровской дегенерации. Повышенные концентрации этих цитокинов также изменяют функцию эндотелия, что в свою очередь может привести к развитию инсулинорезистентности [49, 64]. Следует рассмотреть также роль лептина - гормона, вырабатываемого жировой тканью, этот гормон регулирует снижение массы тела, дополняя действие инсулина в периферической крови, снижает уровень β-секретазы в мозге, а также модулирует метаболизм β-амилоида. При ожирении наблюдается стойкое увеличение в крови уровня лептина, что приводит к резистентности тканей к лептину, в результате чего нарушается метаболизм β-амилоида в мозге, образуется нейротоксичный Аβ 1-42, который накапливается во внеклеточном пространстве, формируя амилоидные бляшки [17]. В свою очередь отложение β-амилоида в сосудах головного мозга вызывает воспалительный процесс, сопровождающийся повреждением эндотелия. Данные процессы могут взаимно усиливать действие друг друга, формируя порочный круг [2].

В пожилом возрасте за несколько лет до клинического дебюта БА или по мере ее развития масса тела может снижаться [15]. Пациенты с деменцией, весьма вероятно, имеют меньшую массу тела, чем недементные лица того же возраста. Однако механизм, объясняющий это явление, до сих пор неизвестен. Возможно, вместе с когнитивными и поведенческими нарушениями изменяются и диетические привычки [19, 57].

В исследованиях [15, 17] изучалось влияние ожирения в пожилом возрасте на риск развития БА, его связь с деменцией либо не была обнаружена, либо увеличение массы тела носило протективный эффект. Тем не менее считают, что ожирение в среднем возрасте представляется серьезным фактором риска развития деменции, и поддержание нормального веса может иметь важное значение для профилактики деменции.

Метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание нарушений (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, гипергликемия), патогенетически связанных с резистентностью к инсулину. МС является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений, а также различных форм цереб­роваскулярной патологии. В последние годы установлена связь МС с развитием когнитивных нарушений, которая может быть опосредована как сосудистым, так и дегенеративным поражением головного мозга [2].

В популяционных исследованиях [49] было показано, что МС значительно связан с риском БА. По данным некоторых исследований [34], МС является независимым предиктором когнитивного снижения, повышая риск развития деменции в большей степени, чем его отдельно взятые компоненты. Он также является независимым фактором риска развития «немых» инфарктов мозга, обнаруживаемых при МРТ головного мозга у здоровых людей среднего возраста.

Обсуждаемые в литературе механизмы связи метаболического синдрома с БА остаются противоречивыми [19]. Часть из них рассматривают в аспекте развития сосудистых заболеваний головного мозга, запускающих «каскад» нейродегенеративных процессов. Как упоминалось ранее, инсулинорезистентность здесь, возможно, играет ключевую роль. С помощью регрессионного анализа было показано [2], что степень когнитивного снижения при МС в большей степени зависит от инсулинорезистентности, нежели от других компонентов МС. Такая связь может быть частично опосредована воспалением. Показано, что инсулинорезистентность коррелирует с когнитивным статусом только у пациентов, имеющих высокие показатели системного воспалительного процесса (С-реактивный белок, ИЛ-6) [2, 17, 64]. Механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на развитие БА были описаны выше.

Наконец, центральное ожирение (абдоминального типа) является одним из основных компонентов метаболического синдрома, и цитокины, секретируемые адипоцитами (ФНОα, лептин), также вносят свой вклад в развитие альцгеймеровской дегенерации [19].

Раннее выявление и коррекция МС и связанных с ним предементных когнитивных нарушений - одно из важных направлений предупреждения развития БА в пожилом возрасте.

В нескольких эпидемиологических исследованиях [42, 54] оценивалась связь между уровнем холестерина и риском развития БА. Результаты этих исследований неоднозначны, ибо они оказались зависимыми от того, в каком возрасте определялась концентрация холестерина в сыворотке. Как известно с возрастом общий уровень холестерина снижается [43], что может быть следствием недостаточного питания, снижения общего метаболизма в пожилом возрасте. В тех исследованиях [31], где уровень холестерина оценивался у людей среднего возраста, была найдена положительная корреляция гиперхолестеринемии с БА. Так, имеются данные, что повышенный уровень общего холестерина (>6,5 ммоль/л) в среднем возрасте повышает риск развития БА и умеренных когнитивных расстройств в последующие 20 лет [4, 30]. В исследованиях, в которых уровень холестерина рассматривался в пожилом возрасте [19], связь с БА оказалась статистически незначимой. Кроме того, анализ некоторых эпидемиологических исследований показал, что более высокие уровни общего холестерина в сыворотке крови у пожилых лиц были связаны с пониженным риском развития деменции в возрасте между 79 и 88 годами [38]. Имеет значение, вероятно, и тот факт, что за несколько лет до развития деменции и по мере прогрессирования заболевания снижаются АД и масса тела. Возможно, то же самое может происходить и с уровнем общего холестерина [19]. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть следствием, а не причиной деменции.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе связи гиперхолестеринемии с БА, до сих пор не известны [19]. Экспериментальные исследова­ния показали, что холестерин влияет на активность ферментов, участвующих в метаболизме белка - предшественника амилоида (АРР) и в синтезе β-ами­лоида. Высокий уровень холестерина в крови приводит к нарушению активности α-секретазы и снижению продукции растворимого АРР, что запускает амилоидный «каскад» с последующей гибелью нейронов [42]. Однако механизм, с помощью которого холестерин влияет на продукцию β-ами­лоида и его метаболизм, не ясен. Некоторые авторы [54] предполагают, что ключевую роль играет изменение свойств мембраны. Тем не менее холестерин может иметь также несколько полезных свойств. Он является важным компонентом клеточных мембран и играет решающую роль в пластичности нейронов. Кроме того, некоторые экспериментальные исследования [35] показали, что холестерин действует как антиоксидант и, следовательно, может играть защитную роль в патогенезе деменции.

Было проведено несколько исследований, направленных на выявление связи между уровнями разных липидов и когнитивными нарушениями. 24S-гидроксихолестерин является окисленным метаболитом холестерина, который пересекает ГЭБ и отражает гомеостаз холестерина в мозге в большей степени, чем плазменный ОХ. На ранних стадиях БА концентрация 24S-гидроксихолестерина повышается в ЦСЖ и в периферической крови, что коррелирует с повышенным метаболизмом холестерина в мозге. Однако на более поздних стадиях БА концентрация 24S-гидроксихолестерина падает в связи со снижением транспорта холестерина при прог­рессировании заболевания [33]. Таким образом, 24S-гидро­ксихолестерин может быть биохимическим маркером прогрессирования когнитивного снижения у больных БА.

Анализ данных нескольких исследований показал, что высокие концентрации ОХ и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также СД2 коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у больных БА. С увеличением концентрации ОХ или ЛПНП на каждые 10 мг/дл (0,259 ммоль/л) оценка когнитивных функций снижалась на 0,10 балла ежегодно. При этом липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и триглицериды не коррелировали с уровнем когнитивного снижения при БА. Авторы отметили, что ЛПНП являются независимым фактором более быстрого когнитивного снижения у пациентов с БА [21]. Вместе с тем другие исследования не обнаружили связь повышенного уровня ЛПНП с когнитивными нарушениями.

Статины являются золотым стандартом лечения гиперхолестеринемии и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Крупное обсервационное исследование [19], проведенное в трех больницах в США, показало, что распространенность вероятной БА в когорте людей, принимающих статины, была на 60-73% ниже, чем в общей популяции пациентов или по сравнению с больными, принимавшими другие препараты, которые обычно используются в лечении гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Это было подтверждено данными других исследований [38]. Тем не менее все эти исследования были не совсем объективными, возможно, потому, что статины реже назначались пациентам с деменцией. В другом исследовании [66] у 5092 пожилых пациентов в течение 3-летнего периода не было обнаружено связи между применением статинов и последующим развитием БА. Однако в более длительном исследовании (7 лет) [13], в которое были включены 344 пожилых пациента с БА (средний возраст 74 года), применение статинов было связано с незначительным уменьшением когнитивных нарушений при оценке изменений по MMSE.

В то же время в нескольких больших рандомизированных исследованиях [13, 22, 53] протективный эффект статинов в отношении деменции не был подтвержден. В исследовании PROSPER по оценке преимуществ правастатина по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте 70-82 лет, проводимом более 3 лет, какого-либо значительного влияния гиполипидемической терапии на когнитивные функции обнаружено не было [53], что можно объяснить недостаточной продолжительностью наблюдения.

В исследовании Heart Protection Study [13], в которое вошли 20 536 пациентов, рандомизированных на получение симвастатина (40 мг в день) или плацебо, не было найдено каких-либо статистических различий между двумя группами. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование [22] по оценке эффективности аторвастина при БА также дало отрицательные результаты.

Тем не менее все исследования, касающиеся статинов и когнитивных нарушений, патофизиологически обоснованны и нуждаются в продолжении. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент синтеза холестерина. Помимо непосредственного гиполипидемического действия и уменьшения образования атеросклеротических бляшек, статины, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижают накопление β-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность сосудов мозга [5].

Таким образом, связь между холестерином и БА варьирует в зависимости от того, в каком возрасте оценивается концентрация холестерина в сыворотке. Высокий уровень холестерина в среднем возрасте является важным фактором риска развития БА. Статины и БА являются привлекательным направлением для исследований, с учетом их предполагаемых профилактических и лечебных эффектов.

В дальнейшем должны быть проведены более длительные плацебо-контролируемые исследования по оценке роли гиполипидемической терапии у людей среднего возраста для профилактики БА.

В последнее время существует все больше доказательств того, что фибрилляция предсердий (ФП) может способствовать развитию когнитивных нарушений. В Роттердамском исследовании [41] 6584 пациентов была обнаружена положительная связь между ФП и деменцией. При этом более сильные корреляции были найдены не для сосудистой деменции, как ожидалось, а для БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием. ФП также коррелировала с «чистой» БА. Другие поперечные исследования показали, что ФП связана с когнитивной дисфункцией, независимо от инсульта и других сердечно-сосудистых факторов риска [19].

В некоторых продольных исследованиях [39] было показано, что у больных ФП частота деменции составляла 22,5 на 1000 населения в год, тогда как в общей популяции частота деменции составила всего 6,8 на 1000 населения в год [39]. Кроме того, как было показано [24], ФП в значительной степени связана с конверсией УКР в деменцию.

Существует несколько возможных механизмов, объясняющих связь между ФП и риском развития БА. В патогенезе важную роль играют как ишемические повреждения головного мозга вследствие кардиальной эмболии, так и церебральная гипоперфузия из-за флюктуации сердечного выброса [19]. Так, некоторые авторы высказывают предположение, что в основе каузальной связи между ФП и риском возникновения БА лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии, - после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмии, и связанный с этим оксидантный стресс, который «запускает» каскад нейродегенеративных изменений [3]. Поэтому так называемые «немые» микроинфаркты вследствие тромбоэмболии могут заметно способствовать развитию БА [28]. Таким образом, повреждение мозга в результате ФП играет важную роль в возникновении БА, поскольку снижается порог для проявления клинических симптомов заболевания.

Антикоагулянтная терапия является золотым стандартом для лечения ФП с целью профилактики инсульта. Тем не менее способность антикоагулянтной терапии влиять на развитие БА в клинических исследованиях не изучалась. Аспирин является альтернативой антикоагулянтам в лечении ФП, когда последние не могут быть использованы. В одном из продольных исследований [29] было показано, что при лечении высокими дозами аспирина распространенность БА была ниже, но в других работах [19] какой-либо пользы аспирина в профилактике когнитивных нарушений выявлено не было.

В ранних эпидемиологических исследованиях [4] были получены данные, свидетельствующие, с одной стороны, о том, что БА чаще развивается у некурящих людей, и никотину предписывали нейропротективный эффект. С другой стороны, курение является фактором риска развития атеросклероза, инсульта и, вследствие этого, повышает риск развития БА [19]. В последующем [9, 37] было установлено, что курильщики имеют значительно более высокий риск развития БА. Относительное преобладание некурящих в ранних исследованиях объяснялось тем, что курящие реже доживают до возраста развития у них деменции [4].

В исследовании Honolulu Asia Aging Study [19] было найдено, что риск БА у курильщиков увеличивался пропорционально количеству выкуренных пачек сигарет в год. Это соответствует патоморфологическим данным, показавшим, что выраженность альц­геймеровских изменений в мозге увеличивается пропорционально интенсивности курения.

Метаанализ 19 проспективных исследований [9] выявил, что у курильщиков относительный риск развития БА составляет 1,79, сосудистой деменции - 1,78, другой деменции - 1,27 по сравнению с некурящими.

Курение влияет на когнитивные функции посредством различных механизмов. Во-первых, хроническое воздействие табака способствует развитию атеросклероза, что в свою очередь увеличивает риск инфарктов мозга и БА [4]. Курение также может быть связано с БА посредством механизмов, ведущих к образованию амилоидных бляшек. Курильщики испытывают больший окислительный стресс, чем некурящие, и увеличение продуктов перекисного окисления липидов может привести к дегенерации нейронов [35].