Инсульт — одна из основных причин стойкой утраты трудоспособности и смертности. Ежегодно у 3 человек из 1000 происходит мозговой инсульт, что характерно для всех возрастных групп, при этом 25% больных погибают в течение суток, 40% — в сроки от 2 до 3 нед. Оставшиеся в живых в 90% случаев становятся инвалидами [1]. Ишемический инсульт (ИИ) часто является следствием атеросклеротического поражения общей сонной артерии [2, 3]. Его развитие обусловлено артерио-артериальными эмболиями при изъязвлении атеросклеротической бляшки или гемодинамическими причинами. Этот вариант ИИ связан с расстройством ауторегуляции мозгового кровообращения [4, 5], которая является основным механизмом поддержания адекватного объемного мозгового кровотока в условиях колебаний перфузионного давления (разница между системным артериальным и внутричерепным давлением) [6, 7].
Ауторегуляция — одно из важнейших свойств мозгового кровообращения, она осуществляется в результате взаимодействия нейрогенного, гуморального, метаболического, миогенного и эндотелийзависимого механизмов изменения сосудистого тонуса. В норме поддержание адекватного мозгового кровотока возможно при значительных колебаниях системного артериального давления (АД), ауторегуляция осуществляется при среднем АД от 50—60 до 130—160 мм рт.ст. или перфузионном давлении не ниже 40 мм рт.ст. [8—12]. При более выраженных отклонениях системного АД наступает срыв ауторегуляции, характеризующийся пассивным изменением объемного мозгового кровотока в зависимости от перфузионного давления (рис. 1). При падении системного АД ниже границы ауторегуляции мозговой кровоток снижается, возникает острая ишемия головного мозга. Подъем АД выше предела ауторегуляции при резко возрастающем объемном кровотоке и нарушении проницаемости сосудов может привести к отеку мозга или кровоизлиянию.
Рис. 1. Зависимость объемного мозгового кровотока (ОМК) от перфузионного давления (ПД).
Линии 1 и 2 соответствуют нижнему и верхнему пределам ауторегуляции.
В условиях структурных и функциональных изменений церебральных сосудов нарушаются и механизмы ауторегуляции, при этом мозговое кровообращение становится более чувствительным к колебаниям системного АД (рис. 2). Смещение кривой ауторегуляции вправо (в сторону более высоких значений перфузионного давления) у больных с атеросклерозом и артериальной гипертензией означает, что острая ишемия головного мозга может наблюдаться и при относительно небольшой величине падения системного АД, которое здоровыми людьми переносится довольно легко. При наличии гемодинамически значимого стеноза внутренних сонных артерий (ВСА) резкое снижение системного АД на 20—40 мм рт.ст. приводит к уменьшению скорости кровотока в средней мозговой артерии примерно на 25%. Возвращение параметров мозгового кровообращения к исходному уровню происходит не через 5—8 с, как это наблюдается в норме, а только через 20—60 с и более [13, 14].
Рис. 2. Варианты нормальной и нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения.
По оси абсцисс — церебральное перфузионное давление (мм рт.ст.); по оси ординат — мозговой кровоток (мл/100 г/мин).
В настоящее время каротидная эндартерэктомия (КЭЭ) является основным хирургическим методом лечения больных с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением бифуркации общей сонной артерии. Вопрос о механизмах развития послеоперационных осложнений и способах их профилактики — предмет интенсивной дискуссии. В условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока возникают предпосылки для развития ИИ, к которому помимо послеоперационного тромбоза и артерио-артериальной эмболии может приводить и выраженная гипоперфузия мозга при пережатии сонных артерий во время операции. После удаления зажима с общей сонной артерии при дезорганизации механизмов ауторегуляции наблюдается гиперперфузия мозга.
Реперфузионный синдром представляет собой закономерную проблему восстановления артериального кровотока в ишемизированных органах и тканях. В отличие от реконструктивных вмешательств в других артериальных бассейнах, реперфузионный синдром после КЭЭ особенно опасен. При отсутствии дополнительного пространства в полости черепа отек приводит к смещению мозговых структур. Сдавление ствола мозга и сосудов сопровождается появлением соответствующей неврологической симптоматики (угнетение дыхания, кровообращения, снижение реакции зрачков и т.д.) и является жизнеугрожающим [15].
Разработка эффективных способов прекондиционирования, т.е. подготовки ишемизированных тканей к восстановлению артериального кровотока — важнейшее направление развития современной сосудистой хирургии. Прекондиционирование увеличивает шансы пациента благополучно пережить и острую ишемию, и реперфузию. В настоящее время наибольший опыт борьбы с ишемией/реперфузией накоплен в коронарной хирургии. Известно, что моделируемая кратковременная ишемия миокарда инициирует ряд защитных биохимических процессов в кардиомиоцитах. Благодаря предварительному короткому «курсу закаливания» миокард становится подготовленным к продолжительной ишемии во время операции, что было доказано многочисленными исследованиями [16—20].
В силу структурных и функциональных особенностей предварительное тренировочное пережатие сонных артерий при КЭЭ не решает задач ишемического прекондиционирования. В связи с этим актуальность приобретает изучение фармакологических способов подготовки головного мозга к реконструктивному сосудистому вмешательству, позволяющих улучшить перфузию мозга и компенсировать расстройства ауторегуляции кровотока. Современный арсенал нейропротективных средств, используемых в лечении сосудисто-мозговой недостаточности, довольно широк. Одним из них является актовегин — депротеинизированный экстракт крови молодых телят. Действие актовегина проявляется в значительном улучшении транспорта и утилизации кислорода и глюкозы в нейронах, что позволяет уменьшить выраженность метаболических расстройств. При его применении наблюдается улучшение микроциркуляции на фоне усиления аэробного гликолиза и высвобождения простациклина и оксида азота сосудистых стенок. Наблюдающиеся при этом вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма [21—23].
Цель иследования — оценка эффективности фармакологического прекондиционирования актовегином при КЭЭ.
Материал и методы
Проведено проспективное исследование с набором пациентов, госпитализированных в клинику в 2013—2015 гг. с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением сонных артерий и показаниями к КЭЭ. Исследование носило обсервационный характер и не потребовало разрешения локального этического комитета. Критериями исключения явились наличие декомпенсированного сахарного диабета и/или некорригированной артериальной гипертензии, перенесенный ранее ИИ, необходимость использования в процессе операции вре´менного каротидного шунта.
В исследовании приняли участие 64 пациента: 56 (87,5%) мужчин и 8 (12,5%) женщин, в возрасте от 51 года до 84 лет. У 33 (52%) больных при обследовании был выявлен гемодинамически значимый (более 70%) стеноз бифуркации одной из общих сонных артерий, у 31 (48%) — гемодинамически значимое поражение обоих каротидных бассейнов. Всем им согласно общепринятым показаниям выполнялась односторонняя эверсионная КЭЭ.
Обследование включало комплекс лабораторных исследований, ЭКГ и ЭхоКГ, флюорографию легких, комплексное ультразвуковое исследование и мультиспиральную компьютерно-томографическую ангиографию сосудов головного мозга, консультации терапевта, кардиолога и невролога. По результатам обследования были определены показания к КЭЭ и степень операционно-анестезиологического риска. Для оценки состояния мозгового кровотока и цереброваскулярного резерва использовали однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) с радиофармпрепаратом теоксим (99mТс-НМРАО), которая является высокоинформативным методом исследования перфузии головного мозга [24, 25]. Теоксим обладает способностью накапливаться и распределяться в веществе головного мозга пропорционально кровотоку, что дает возможность оценить перфузию всех мозговых структур. Сканирование мозга проводили на двухдетекторной гамма-камере ECAM («Siemens») в статическом режиме в течение 30—35 мин; исследование начинали через 10—15 мин от момента внутривенного болюсного введения теоксима с дозой облучения 8 мБк на 1 кг массы тела пациента. Обработка данных включала качественный и количественный анализ томограмм (рис. 3 на цв. вклейке), сравнивали распределение и накопление теоксима в мозжечке, лобных, теменно-височных и затылочных долях полушарий мозга. Величину перфузии рассчитывали как процентное отношение к кровотоку в референтной зоне, которой по общепринятым представлениям является мозжечок, где кровоток всегда максимально интенсивный и определен как 100% [26].
Рис. 3. Перфузионная сцинтиграмма головного мозга. Томографические аксиальные, саггитальные и фронтальные срезы, используемые для визуального анализа перфузии различных структур головного мозга.
Основную группу составил 31 пациент, 16 (52%) с односторонним и 15 (48%) с двусторонним поражением, которым до операции проводили фармакологическое прекондиционирование актовегином. Препарат первые 10 сут вводился внутривенно капельно по 1200 мг/сут, далее его назначали на 1 мес перорально по 400 мг 3 раза в сутки. Группу сравнения составили 33 пациента, 17 (52%) с односторонним и 16 (48%) с двусторонним поражением, которые были оперированы без предварительной подготовки. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, варианту поражения ВСА, наличию сопутствующей патологии.
Пациентам основной клинической группы исследование перфузии головного мозга выполняли троекратно: исходно (до назначения актовегина), по завершении фармакологического прекондиционирования и на 6—7-е сутки после операции. В группе сравнения ОФЭКТ проводили до и на 6—7-е сутки после операции.
Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием непараметрических методов. Перфузию полушарий головного мозга и их долей рассчитывали как среднее арифметическое (М) перфузии соответствующих сегментов. При сравнении независимых (несвязанных) групп использован U-критерий Манна—Уитни, который рассчитывали по показателям перфузии отдельных мозговых структур (сегментов). При сравнении связанных групп (анализ динамики в процессе лечения) применялся критерий Вилкоксона, который рассчитывали с использованием средних величин (М) перфузии полушарий и долей.
Результаты
Оценка исходной перфузии головного мозга у обследованных больных выявила серьезную дезорганизацию механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и расстройство мозговой гемодинамики в целом — как в случаях односторонней, так и при двусторонней локализации каротидного поражения (табл. 1). Минимальные значения перфузии тех или иных сегментов полушарий мозга находились в пределах от 39 до 55%, максимальные значения — от 54 до 88%. У 35 (55%) больных разница перфузии отдельных сегментов одного полушария мозга составляла 20% и более, предельная разница перфузии равнялась 40%. Таким образом, при первичном обследовании регистрировались не только снижение накопления теоксима, но и неравномерность его распределения в мозговых структурах.
Таблица 1. Исходная перфузия различных отделов головного мозга по результатам ОФЭКТ с теоксимом у 33 пациентов с односторонним (I) и 31 пациента с двусторонним (II) гемодинамически значимым каротидным стенозом
| Полушарие | Перфузия (% от показателя мозжечка) | |||||
| средняя (Me) | минимальная—максимальная | нижний—верхний квартили | ||||
| I | II | I | II | I | II | |
| Сторона поражения (операции) | ||||||
| полушарие | 58,8 | 53,3 | 50,7—71,8 | 47,5—60,5 | 54,8—62,8 | 51,5—55,7 |
| затылочная доля | 54 | 51 | 44,5—70,5 | 42—59,5 | 50,5—57,5 | 47—54,5 |
| теменно-височная доля | 59 | 53,5 | 46—69 | 46,5—64 | 55,5—63,5 | 49—56 |
| лобная доля | 62 | 57 | 42,5—78 | 46—68,5 | 55,5—70,5 | 53—62 |
| Контралатеральная сторона | ||||||
| полушарие | 60,8 | 55,5 | 49,7—70,2 | 43,8—61,5 | 57,2—63,8 | 51,8—57,7 |
| затылочная доля | 57,5 | 53 | 50—77,5 | 40,5—63,5 | 53—61,5 | 48,5—58 |
| теменно-височная доля | 62 | 55 | 49,5—72,5 | 45,5—67 | 58,5—64,5 | 52—57 |
| лобная доля | 62 | 56 | 46—76,5 | 45,5—69 | 55—69,5 | 51—59,5 |
Примечание. Различия перфузии ипси- и контралатерального полушарий мозга при сравнении по сегментам — статистически значимые (U-критерий Манна—Уитни, p=0,024) для подгруппы I и статистически незначимы (p=0,541) для подгруппы II.
Нарушения перфузии, как правило, превалировали на стороне более выраженного атеросклеротического поражения (см. табл. 1). У больных с односторонним каротидным стенозом перфузия ипси- и контралатерального полушарий мозга различалась статистически значимо (U-критерий Манна—Уитни, p=0,024), у пациентов с двусторонним каротидным стенозом — статистически незначимо (p=0,541). Пациенты с билатеральным поражением имели достоверно более выраженные нарушения перфузии мозговых структур обоих полушарий (p=0,000). Таким образом, мы убедились в функциональной неспособности коллатералей и виллизиева круга обеспечить нормальные параметры мозгового кровообращения даже в случае гемодинамически значимого поражения только одного из каротидных бассейнов. При сравнении исходных показателей перфузии обоих полушарий статистически значимых различий между группами не установлено (p=0,85), что еще раз доказывало однородность (сопоставимость) изучаемых выборок больных (рис. 4).
Рис. 4. Сравнительная характеристика исходной перфузии головного мозга у больных основной группы и группы сравнения.
Различия статистически незначимы; U-критерий Манна—Уитни, p=0,85. По оси ординат — перфузия сегментов полушарий мозга (% от показателя мозжечка).
У пациентов основной группы повторное исследование мозгового кровотока по завершении курса предоперационной подготовки выявило заметную положительную динамику (табл. 2), перфузия всех отделов ипси- и контралатерального полушарий мозга достоверно улучшилась (критерий Вилкоксона, p<0,01). В результате прекондиционирования перфузия сегментов с исходными наихудшими показателями увеличилась в среднем на 19%, перфузия всех анализируемых структур — на 8%. Несмотря на улучшение накопления теоксикама, сохранялась значительная неравномерность его распределения, что в условиях неустраненного каротидного поражения представлялось вполне закономерным. Минимальные значения перфузии варьировали в пределах от 49 до 60%, максимальные значения — от 63 до 90%. В 56% наблюдений разница перфузии отдельных сегментов одного полушария мозга составляла 20%.
Таблица 2. Динамика перфузии головного мозга у пациентов основной группы
| Полушарие | Исходная перфузия, % | Перфузия после прекондиционирования, % | p1 | Перфузия после операции, % | p2 | p3 | ||||||
| Me | мин—макс | 1-й и 3-й квартили | Me | мин—макс | 1-й и 3-й квартили | Me | мин—макс | 1-й и 3-й квартили | ||||
| Сторона операции | ||||||||||||
| полушарие | 54,8 | 47,5—71,8 | 51,5—58,7 | 62,8 | 55,3—75,7 | 59,8—67,2 | 0,0000 | 72,2 | 65,7—92,2 | 68,3—78,3 | 0,0000 | 0,0000 |
| затылочная доля | 52,5 | 42—70,5 | 49,5—55,5 | 61,5 | 52—70 | 56,5—67,5 | 0,0001 | 71 | 60,5—86,5 | 67—77 | 0,0000 | 0,0000 |
| теменно-височная доля | 54,5 | 46—69 | 52—62 | 64 | 51—79 | 59—69 | 0,0001 | 73 | 64—94 | 68—77 | 0,0000 | 0,0000 |
| лобная доля | 58,5 | 44,5—78 | 53—63,5 | 64 | 53,5—86,5 | 61,5—70 | 0,0003 | 76,5 | 65—96 | 69,5—82,5 | 0,0000 | 0,0000 |
| Контралатеральная сторона | ||||||||||||
| полушарие | 56,8 | 43,8—70,2 | 52,8—59 | 64 | 56,2—73,8 | 60,7—68,2 | 0,0000 | 73,8 | 64—91,2 | 69,5—81,3 | 0,0000 | 0,0000 |
| затылочная доля | 54,5 | 40,5—63 | 51,5—61 | 60,5 | 54,5—75,5 | 57,5—65,5 | 0,0000 | 75 | 56,5—95 | 66—80,5 | 0,0000 | 0,0001 |
| теменно-височная доля | 56,5 | 45,5—72,5 | 53—60,5 | 63,5 | 51—77 | 60,5—71,5 | 0,0011 | 76 | 60,5—91,5 | 69—80,5 | 0,0000 | 0,0000 |
| лобная доля | 56 | 45,5—76,5 | 53,5—63,5 | 66,5 | 52,5—80,5 | 61,5—72 | 0,0003 | 77,5 | 64,5—96,5 | 73—82,5 | 0,0000 | 0,0000 |
Примечание. Для сравнения показателей перфузии использован критерий Вилкоксона; p1 — сравнение перфузии мозговых структур до и после прекондиционирования; p2 — сравнение перфузии в начальной и конечной точках обследования; p3 — сравнение перфузии до и после операции.
Заключительное исследование мозгового кровотока проводили на 6—7-е сутки после операции. В указанные сроки возможность влияния на результаты обследования вре´менных факторов, связанных с реперфузией, исключалась. Ни у одного участника исследования после КЭЭ мы не наблюдали развития ИИ. В обеих группах послеоперационное обследование показало значительную положительную динамику состояния мозгового кровотока (см. табл. 2, 3), перфузия всех отделов ипси- и контралатерального полушарий мозга достоверно улучшилась (критерий Вилкоксона, p<0,01). У пациентов основной группы в результате комплексного лечения (прекондиционирование и операция) перфузия сегментов, которые исходно имели наихудшие показатели, увеличилась на 30%, перфузия всех анализируемых структур — на 19%. У пациентов группы сравнения перфузия сегментов с исходно наихудшими показателями увеличилась в среднем на 21%, перфузия всех структур — на 11%.
Таблица 3. Динамика перфузии головного мозга у пациентов группы сравнения
| Полушарие | Исходная перфузия, % | Перфузия после прекондиционирования, % | р | ||||
| Me | мин—макс | 1-й и 3-й квартили | Me | мин—макс | 1-й и 3-й квартили | ||
| Сторона операции | |||||||
| полушарие | 55,2 | 47,7 — 63,5 | 52,4—59,3 | 70,1 | 57,5—78,5 | 63,5—72 | 0,0000 |
| затылочная доля | 52,3 | 42,5—62 | 47,3—54,5 | 63,5 | 54—79 | 59,8—68,8 | 0,0000 |
| теменно-височная доля | 56,5 | 46,5—66 | 50,3—60,3 | 70,5 | 56—78 | 63,3—73,8 | 0,0000 |
| лобная доля | 58,8 | 42,5—76 | 53,8—66,5 | 71,5 | 55—86,5 | 66—76 | 0,0000 |
| Контралатеральная сторона | |||||||
| полушарие | 58 | 43,8—67 | 55,1—61,4 | 69,5 | 56,2—77,8 | 61,4—71 | 0,0000 |
| затылочная доля | 56,8 | 40,5—77,5 | 51,8—61,3 | 63 | 54,5—74,5 | 58,3—68 | 0,0001 |
| теменно-височная доля | 57,8 | 45,5—68,5 | 55—62,5 | 68,3 | 50,5—80 | 61,3—72,3 | 0,0000 |
| лобная доля | 59,5 | 45,5—70,5 | 55—61,8 | 69,5 | 57,5—85 | 65—79 | 0,0000 |
Примечание. Для сравнения показателей перфузии использован критерий Вилкоксона.
В основной группе минимальные значения перфузии мозговых структур варьировали в пределах от 54 до 83%, максимальные — от 70 до 98%; лишь в 26% наблюдений разница перфузии отдельных сегментов одного полушария мозга была ≥20%. В группе сравнения минимальные значения перфузии структур изменялись в пределах от 50 до 67%, максимальные значения — от 64 до 89%; разница перфузии отдельных сегментов одного полушария мозга составляла 20% и более в 56% случаев.
Таким образом, у пациентов основной группы при обследовании в послеоперационном периоде регистрировалась более выраженная положительная динамика в виде восстановления интенсивности и равномерности перфузии различных мозговых структур. Сравнение показателей перфузии обоих полушарий мозга подтвердило статистически значимые различия послеоперационного состояния мозгового кровотока в обеих группах (U-критерий Манна—Уитни, p=0,000) (рис. 5).
Рис. 5. Сравнительная характеристика послеоперационного состояния перфузии головного мозга у больных основной группы и группы сравнения.
Различия статистически значимы; U-критерий Манна—Уитни, p=0,000. По оси ординат — перфузия сегментов полушарий мозга (% от показателя мозжечка).
Обсуждение
С расширением использования в клинической практике хирургических методов лечения атеросклероза брахиоцефальных артерий особую актуальность приобретают вопросы профилактики возможных осложнений вмешательств. Предотвращение ишемического и реперфузионного повреждения головного мозга при КЭЭ является одной из важных задач. Предоперационная подготовка (прекондиционирование) с использованием современных нейропротекторов, одним из которых является актовегин, способна в той или иной мере восстановить нарушенную ауторегуляцию, улучшить перфузию головного мозга и, следовательно, снизить риск при операции. Результаты проведенного исследования доказывают эффективность такого подхода. Диагностическая ценность исследования перфузии головного мозга при атеросклеротическом поражении сонных артерий не вызывает сомнений. ОФЭКТ головного мозга как метод функциональной визуализации помогает решать ряд важных клинических задач — определить прогноз заболевания, выбрать лечебную тактику, оценить результаты лечения.
При помощи ОФЭКТ мы изучили изменения церебральной микроциркуляции в процессе лечения. Исходно как в случаях односторонней, так и при двусторонней локализации атеросклеротического поражения сонных артерий имели место нарушения перфузии обоих полушарий мозга, дезорганизация механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения и расстройства мозговой гемодинамики в целом. По завершении курса предоперационной подготовки с использованием актовегина выявлена значимая положительная динамика показателей перфузии всех отделов мозга, свидетельствующая о той или иной степени восстановления механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, несмотря на наличие неустраненного каротидного поражения. Наилучшую положительную динамику после фармакологического прекондиционирования мы наблюдали в тех мозговых структурах, которые исходно имели самые низкие показатели перфузии, т.е. в зонах высокого риска развития ИИ. Результатом комплексного лечения, включающего прекондиционирование и операцию, стало более полное восстановление перфузии всех отделов обоих полушарий мозга, что подтверждает правильность выбранной тактики лечения (рис. 6, 7, см. на цв. вклейке).
Рис. 6. Перфузионная сцинтиграмма головного мозга пациента В. до (слева) и после (справа) лечения (фармакологическое прекондиционирование и последующая КЭЭ).
Рис. 7. Перфузионная сцинтиграмма головного мозга пациентки Б. группы сравнения до (слева) и после (справа) КЭЭ.
В заключение следует сказать, что в настоящее время показания к фармакологическому прекондиционированию, а также схемы такой терапии четко не определены. Требует уточнения, каким именно пациентам какая предоперационная подготовка необходима. Дальнейшие исследования в этом направлении должны ответить на данный вопрос.