Инсульт представляет собой не отдельное обособленное заболевание, а является следствием состояний или заболеваний прогрессирующего общего или локального поражения сосудистой системы. Подавляющее большинство острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) развивается по ишемическому типу. Доля ишемического инсульта (ИИ) составляет до 70—85% [1].
У больных с ИИ обычно обнаруживают общее сосудистое заболевание, связанное с прогрессированием атеросклеротического процесса, артериальной гипертензией, заболеваниями сердца (ишемическая болезнь сердца, клапанные пороки, нарушения ритма), сахарным диабетом (СД) и другими формами патологии сосудов [2].
Данные российских и зарубежных исследователей показывают, что наличие СД 2-го типа (СД2) повышает вероятность повторных инсультов в ближайшие 10 лет, увеличивает проявления функциональных изменений у больных с уже развившимся ИИ. Гипергликемия, инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия при СД2 служат основными механизмами, приводящими к ускорению процессов повреждения сосудистой стенки, атерогенеза, тромбофилическим состояниям, способствующим высокой летальности от сердечно-сосудистых осложнений [3].
В условиях состояния хронической гипергликемии происходит гликолизирование многих белков и биологически активных субстратов в организме, включая холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые проявляют повышенную чувствительность к влиянию продуктов, образующихся в результате окислительного стресса (свободных радикалов), развивающегося в условиях СД2, и приобретают более агрессивные атерогенные свойства [4].
Характерными проявлениями нарушения липидного обмена при СД2 являются увеличение концентрации триглицеридов (ТГ), увеличение доли «малых, плотных» или атерогенных ЛПНП, уменьшение показателей антиатерогенной фракции — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти нарушения при СД2 играют значимую роль в проявлении заболевания и особенностях его течения, развитии макрососудистых осложнений. Изучение обмена липидов играет важную роль в диагностике атеросклероза и его осложнений у коморбидных больных с ИИ и СД2 [5].
В настоящее время разработаны мероприятия по вторичной профилактике сосудистых событий у пациентов, перенесших инсульт, проведены широкомасштабные клинические исследования, показавшие целесообразность и эффективность антитромботической, гиполипидемической, антигипертензивной терапии. Однако, как показывают данные статистики, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, уровень повторных ИИ остается высоким [6, 7].
В связи с вышеизложенным сохраняется актуальность поиска терапевтических мероприятий, способствующих оптимизации вторичной профилактики инсульта. Перспективным в этом отношении является применение препарата мексидол, противоишемическое действие которого обусловлено его антигипоксантным, антиоксидантным и мембраностабилизирующими свойствами. Известно, что при применении мексидола улучшаются реологические свойства крови и антиагрегационная способность тромбоцитов [8]. Предполагается, что мексидол также оказывает влияние на показатели липидного спектра.
Цель исследования — изучение влияния мексидола на показатели тромбоцитарного гемостаза, эндотелиальной функции и липидного спектра у пациентов, в остром и раннем восстановительном периодах ИИ, развившегося на фоне СД2 в зависимости от продолжительности терапии.
Материал и методы
Было проведено проспективное наблюдательное исследование 68 пациентов с ИИ и СД2. Критериями включения пациентов в исследование служили впервые развившийся ИИ атеротромботического генеза в системе внутренней сонной артерии, наличие у пациента СД2, диагностированного до развития ОНМК. Верификация ИИ проводилась методами компьютерной томографии головного мозга с использованием мультиспирального компьютерного томографа Siemens Emotion 16. Обязательным условием было подписание пациентом или его доверенным лицом информированного согласия.
Больные с ИИ и СД2 (68 человек) методом случайной выборки были разделены на две группы. 1-ю группу составили 36 человек, 16 женщин (средний возраст — 60,3±2,4 года) и 20 мужчин (средний возраст — 58,5±2,8 года), у которых продолжительность терапии мексидолом составила в среднем 2 мес от развития ИИ. Мексидол назначали с 1-х суток ИИ — по 1000 мг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 15 дней, затем по 375 мг/сут перорально в течение 45 дней. 2-ю группу составили 32 человека, 17 женщин (средний возраст — 61,6±1,8 года) и 15 мужчин (средний возраст — 60,2±3,1 года), которым исследуемый препарат назначался непрерывно в течение 6 мес. Мексидол назначали с 1-х суток ИИ — по 1000 мг/сут внутривенно капельно ежедневно в течение 15 дней, затем по 750 мг/сут перорально в среднем в течение 165 дней (5,5 мес).
Также была сформирована группа сравнения для контроля лабораторных показателей. Пациентов группы сравнения включали в исследование по принципу «подбирания пар», т.е. они были сопоставимы по диагнозу, возрасту, полу, степени нарушения неврологических функций, уровню выраженности нарушений бытовой адаптации, психоэмоциональному состоянию, а также по используемым видам и методам лечения.
Всем пациентам в острейшем периоде ИИ проводились терапия согласно текущим медико-экономическим стандартам, а также лечение основных сосудистых заболеваний, вторичная профилактика инсульта (антитромботическая, антигипертензивная, гиполипидемическая и сахароснижающая терапия). Оценка неврологических нарушений, лабораторных показателей, включающих параметры сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, реологии крови и липидного спектра, проводилась на 1-е, 21-е сутки, а также через 3 и 6 мес от развития ИИ.
Оценка молекулярных маркеров активации тромбоцитов проводилась путем определения пластиночного фактора-4 (4ПФ) и β-тромбоглобулина (βТГ) ELISA-методом (наборы фирмы «Stago», Франция) ASSERACHROM PF4, βТГ). Определение активности фактора Виллебранда (ФВ) осуществлялось иммуноферментным методом (наборы ASSERACHROM vWF — «Stago», Франция).
Биохимическое исследование проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом (реактивы «Boehringer Mannheim», Германия). Расчет коэффициента атерогенности (КА) проводили по формуле КА = (ХС общий — ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.
Статистическая обработка данных проводилась с применением компьютерной программы SPSS 11.5 for Windows.
Результаты и обсуждение
Статистически значимое снижение атерогенных фракций липидных показателей стало появляться в обеих группах к 3-му месяцу наблюдения. В 1-й группе за весь период наблюдения уровень ХС ЛПНП так и не достиг целевого значения, хотя и прослеживалась тенденция к снижению ХС, ЛПНП, ТГ. За весь период наблюдения (6 мес) в обеих группах больных, принимающих мексидол, произошло снижение ХС ЛПНП на 46,4 и 50,2% соответственно. Оставались на предельно допустимом уровне ТГ (табл. 1).
Таблица 2. Динамика реологических показателей у больных ИИ и СД2 на фоне терапии мексидолом в зависимости от дозы и длительности курса
| Период наблюдения | Тр(·109/л) | АДФ-АТ, % | 4ПФ, Ед/мл | βТГ, нг/мл | ФВ, % |
| 1-е сутки | |||||
| 1-я группа | 221±3 | 83,4±1,1 | 9,3±0,2 | 58,8±2,9 | 138±6 |
| 2-я группа | 223±6 | 79,9±2,1 | 9,1±0,6 | 61,3±1,8 | 141±4 |
| 21-е сутки | |||||
| 1-я группа | 236±6 | 58,3±3,2 | 8,1±0,4 | 48,7±2,1 | 142±4 |
| 2-я группа | 229±6 | 60,1±1,9 | 7,9±0,4 | 46,9±2,4 | 142±3 |
| 3 мес | |||||
| 1-я группа | 279±4 | 42,3±1,2 | 7,9±0,3 | 42,7±3,0 | 118±8 |
| 2-я группа | 286±3 | 25,3±1,1** | 6,3±0,2* | 31,9±2,1** | 103±2** |
| 6 мес | |||||
| 1-я группа | 299±3 | 49,6±2,1 | 8,1±0,4 | 43,3±2,2 | 121±3 |
| 2-я группа | 309±3 | 22,3±1,9* | 6,0±0,3** | 31,4±2,3** | 104±4* |
Примечание. * — p<0,05 — по сравнению с 1-й группой; ** — p<0,01 — по сравнению с 1-й группой.
Результаты проведенного исследования выявили особенности влияния мексидола у пациентов с ИИ и СД2 на изменения липидных показателей. Было отмечено, что пациенты с СД2, перенесшие ИИ и принимающие препараты, входящие в схему стандартной вторичной профилактики инсульта, в том числе и статины, получают дополнительные преимущества от длительной непрерывной терапии мексидолом по влиянию на липидные показатели.
Был проведен анализ изменений реологических показателей у больных с ИИ и СД2. Оценивали эффективность влияния мексидола на показатели реологии в зависимости от назначаемой дозы и длительности лечения (табл. 2).
Таблица 1. Динамика показателей липидного спектра у больных 1-й и 2-й групп
| Период наблюдения | Общий ХС, моль/л | ХС ЛПНП, ммоль/л | ТГ, ммоль/л | ХС ЛПВП, ммоль/л | КА | |||||
| 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | |
| 1-е сутки | 6,09±0,17 | 6,61±0,11 | 3,69±0,12 | 3,57±0,12 | 2,42±0,13 | 2,72±0,16 | 0,92±0,13 | 1,01±0,04 | 5,62±0,34 | 5,44±0,34 |
| 21-е сутки | 5,48±0,12 | 5,32±0,22 | 3,11±0,09 | 2,53±0,32 | 2,12±0,13 | 2,01±0,11 | 1,02±0,07 | 1,05±0,15 | 4,37±0,09 | 4,32±0,21 |
| Через 3 мес | 4,91±0,12* | 4,51±0,18* | 2,87±0,11* | 2,31±0,10* | 2,01±0,07 | 1,81±0,13* | 0,96±0,06 | 1,42±0,21 | 3,16±0,16* | 2,17±0,10* |
| Через 6 мес | 4,68±0,13* | 4,23±0,12* | 1,98±0,13* | 1,68±0,06* | 1,97±0,04* | 1,11±0,12* | 1,01±0,11* | 1,68±0,13* | 3,63±0,11* | 1,52±0,09* |
Примечание. * — различия достоверны на уровне p<0,05 по сравнению с 1-ми сутками.
При анализе полученных данных выявлено, что на протяжении первых 3 нед наблюдения не отмечалось каких-либо различий в исследуемых показателях. Однако к 3-му месяцу наметились различия в показателе АДФ-АТ, который значимо снизился у больных 2-й группы, продолжающей принимать мексидол. Причем эта разница сохранялась до конца периода исследования. Через 3 мес отмечено значимое снижение во 2-й группе концентрации 4ПФ и βТГ, такая же ситуация прослеживалась и с активностью ФВ, которая к 3-му месяцу стала значимо ниже во 2-й группе. К 6-му месяцу во 2-й группе продолжала прослеживаться нормализация показателей реологии, тогда как в 1-й группе, принимающей препараты, входящие в схему стандартной вторичной профилактики инсульта, отмечалось некоторое их повышение по сравнению с предыдущим периодом наблюдения.
Таким образом, отмечено позитивное влияние мексидола на реологические показатели больных с ИИ и СД2, наиболее значимое к 3-му месяцу лечения. Более выраженное снижение признаков эндотелиальной дисфункции и активации тромбоцитов у больных, принимавших мексидол непрерывно в течение 6 мес и в большей дозе, позволяет рекомендовать препарат для оптимизации вторичной профилактики инсульта.
Известно, что ИИ у пациентов с СД2 характеризуется выраженным протромботическим состоянием, обусловленным нарушением функции тромбоцитов и изменениями эндотелия сосудистой стенки. Эти нарушения способствуют более выраженному повреждению вещества головного мозга, ухудшая клиническую картину ИИ и препятствуя восстановлению нарушенных функций. По всей видимости, такая динамика является естественной для всего хода событий, которые реализуются при развитии ИИ на фоне сопутствующих нарушений углеводного обмена [9, 10]. Результаты нашего наблюдения показывают, что применение мексидола в течение 6 мес и в дозе 750 мг/сут при пероральном приеме способствовало более эффективному влиянию на показатели тромбоцитарного гемостаза, уменьшению признаков эндотелиальной дисфункции и коррекции параметров липидного спектра.
Результаты проведенного исследования убедительно демонстрируют целесообразность применения мексидола в остром и раннем восстановительном периодах ИИ у больных СД2. Показано позитивное влияние мексидола на показатели липидного обмена и гемангиокорректорное влияние терапии мексидолом на реологические показатели крови у больных с ИИ и СД2. Отмечена бо`льшая эффективность мексидола при длительной непрерывной терапии в течение 6 мес в дозе при пероральном приеме 750 мг/сут. Учитывая большое разнообразие лекарственных препаратов, применяемых в дополнение к общей схеме вторичной профилактики инсульта, и отсутствие единого мнения исследователей в отношении их эффективности и целесообразности применения, дальнейшие исследования эффектов мексидола представляются весьма интересными и чрезвычайно важными.