Фатеева В.В.

ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Патогенез эндотелиальной дисфункции при церебральном атеросклерозе и способы ее коррекции

Авторы:

Фатеева В.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 752

Загрузок: 12


Как цитировать:

Фатеева В.В. Патогенез эндотелиальной дисфункции при церебральном атеросклерозе и способы ее коррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(12):67‑70.
Fateeva VV. Pathogenesis of endothelial dysfunction in cerebral atherosclerosis and their correction. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(12):67‑70. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201711712167-70

Рекомендуем статьи по данной теме:
Связь пос­тин­сультных ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний и из­ме­не­ний ко­агу­ля­ци­он­но­го зве­на ге­мос­та­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(3-2):23-29
Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния Мек­си­до­ла в ком­би­на­ции с ре­вас­ку­ля­ри­за­ци­ей го­лов­но­го моз­га в те­ра­пии ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(3-2):67-74
Це­реб­раль­ные ге­мо­ди­на­ми­чес­кие на­ру­ше­ния у боль­ных ши­зоф­ре­ни­ей с ме­та­бо­ли­чес­ким син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):80-85
Роль це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в прог­рес­си­ро­ва­нии рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):53-57
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния при посттрав­ма­ти­чес­ком стрес­со­вом расстройстве. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):69-74
Ин­тег­ра­тив­ная оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти и бе­зо­пас­нос­ти ам­бу­ла­тор­но­го при­ме­не­ния пре­па­ра­та Пи­ка­ми­лон. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):119-130
Эн­до­те­ли­аль­ная дис­фун­кция как па­то­ге­не­ти­чес­кий фак­тор сен­со­нев­раль­ной ту­го­ухос­ти. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(1):21-27
Про­фи­лак­ти­ка ок­си­да­тив­но­го стрес­са как эф­фек­тив­ная пре­вен­тив­ная стра­те­гия при са­хар­ном ди­абе­те 2-го ти­па. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(3):117-123
Смер­тность от це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции до и в пе­ри­од эпи­де­мии COVID-19: ре­ги­ональ­ные раз­ли­чия. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):12-17
Ле­чеб­но-про­фи­лак­ти­чес­кое действие аль­фа-глу­та­мил-трип­то­фа­на в от­но­ше­нии по­ра­же­ний сли­зис­той обо­лоч­ки же­луд­ка, обус­лов­лен­ных нес­те­ро­ид­ны­ми про­ти­во­вос­па­ли­тель­ны­ми пре­па­ра­та­ми (эк­спе­ри­мен­таль­ное ис­сле­до­ва­ние). До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):25-34

Церебральный атеросклероз — распространенное заболевание среди людей пожилого и старческого возраста, которое выступает основным фактором патогенеза цереброваскулярных расстройств [1]. По прогнозам ВОЗ, число лиц пожилого и старческого возраста к 2020 г. вырастет с 14 млн до 19 млн, а к 2050 г. достигнет 40 млн. У каждого третьего пациента старше 50 лет выявляются признаки хронической недостаточности мозгового кровообращения [1, 2].

Церебральный атеросклероз ассоциирован с нарушением эндотелийзависимой сосудистой релаксации и развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД), что увеличивает риск неблагоприятных исходов цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) [3, 4].

Снижение образования оксида азота (NO) при увеличении продукции активных форм кислорода (АФК) участвует в формировании ЭД [5—7]. Окислительный стресс — ключевой механизм нарушения эндотелийзависимой вазодилатации. АФК ингибируют активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижая экспрессию мРНК eNOS.

До 1981 г. считалось, что сосудистый эндотелий играет роль механического барьера, разделяющего стенку сосуда и внутреннее содержимое. После 1990 г. эндотелий признан органом с эндокринной активностью. Суммарная масса эндотелия равна массе печени, площади хватило бы для строительства 6 теннисных кортов, а длины — чтобы сделать 2,5 оборота вокруг экватора земного шара [8]. Эндотелий выделяет вазоактивные агенты, такие как вазодилататоры (NO, простациклин и др.) и вазоконстрикторы (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан A2 и др.), регулирующие баланс между сосудорасширяющей и сосудосуживающей функциями, ингибированием и стимулированием сосудистого роста, антитромбозом и протромбозом, противовоспалительным и провоспалительным действием, а также антиоксидантными и прооксидантными механизмами [9].

Оценка функций эндотелия проводится в экспериментальных исследованиях, в том числе связанных с генетической абляцией eNOS [10, 11]. Для выявления ЭД у пациента применяются инструментальные и лабораторные методики. Зарубежные исследователи [9, 12, 13] оценивают влияние внутриартериальной инфузии агонистов и антагонистов NO на кровоток предплечья. Ответы на внутрисосудистую инфузию вазоактивных агентов рассматриваются в качестве оценки эндотелиальной функции, поскольку использование агонистов и антагонистов NO позволяет сделать вывод о роли базового и стимулированного высвобождения NO. Уровни нитрита и нитрата, циклического гуанозина 3’, 5’-монофосфата (цГМФ), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, фактора фон Виллебранда и эндотелиальных микрочастиц измеряются как показатели функционирования эндотелия [8, 14—16].

Результаты исследований [17, 18] с участием пациентов с артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом продемонстрировали, что ЭД связана с увеличением АФК. Количество антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза, каталаза, витамины С и Е, напротив, снижается. Источником АФК в стенках церебральных сосудов является никотинамид-адениндинуклеотидфосфат (НАДФН)-оксидаза 2-го типа (Nox2), повышение активности которой связано с ЦВЗ. Усиленное образование АФК и недостаточность антиоксидантной системы формируют ЭД у пациентов с цереброваскулярными расстройствами.

Nox2 — источник АФК в сосудистой системе [19]. Представляет собой сложно устроенный субъединичный комплекс, состоящий из цитозольных (p47phox, p67phox, Rac 1) и связанных с мембраной (p22phox, gp91phox) компонентов.

Образование АФК, активированной Nox2, опосредовано несколькими путями [18, 20]. Один из них реализуется через ангиотензин II, который индуцирует активацию Nox2 при атеросклеротическом поражении церебральных сосудов [5, 6, 19, 20]. G. Zalba и соавт. [20] на модели спонтанно гипертензивных животных показали, что ЭД обусловлена избытком АФК и связана с повышением экспрессии мРНК мембранного компонента Nox2 (p22phox). Регулирование экспрессии мРНК p22phox ― фактор влияния ангиотензина II на активацию Nox2 [19].

Противоположное прооксидантной системе действие выполняет система антиоксидантной защиты. Представители инактивируют АФК в сосудистой сети, что сохраняет активность eNOS на базовом уровне. Восприимчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу зависит от баланса между оксидантной и антиоксидантной системами. Снижение активности последней способствует накоплению АФК у пациентов с атеросклерозом. Уровни СОД в крови ниже у пациентов с атеросклерозом, чем у здоровых [21]. Прием антиоксидантов, антигипертензивных препаратов, статинов, регулярные физические упражнения повышают уровень эндогенных антиоксидантов в эндотелиальном слое [22].

Терапевтические стратегии, направленные на восстановление баланса между оксидантной и антиоксидантной системами, целесообразны в лечении атеросклероза, в том числе посредством улучшения функции эндотелия.

К числу лекарственных средств с доказанным влиянием на функции эндотелия относится препарат диваза. В состав дивазы входят антитела в релиз-активной форме к eNOS (Р-А АТ eNOS) и к мозгоспецифическому белку S-100 (Р-А АТ S-100).

Получение антител в релиз-активной форме осуществляется с применением принципиально новой технологии, обеспечивающей наличие у таких форм отличительного свойства ― способности оказывать модифицирующее действие на исходное вещество (или структурно сходные биологические молекулы) посредством изменения его пространственной структуры, что влечет изменение физических, химических и биологических свойств [23].

Механизм действия Р-А АТ eNOS направлен на восстановление дисфункции эндотелия и заключается в регуляции работы каскада еNOS → гуанилатциклаза → цГМФ. В экспериментальных исследованиях при изучении механизмов действия Р-А АТ eNOS отмечено увеличение активности еNOS, продукции цГМФ, дериватов NO (циркулирующих нитратов и нитритов) на фоне приема дивазы [24]. Выявлено снижение до уровня интактных животных коэффициента ЭД [25]. Доклинические исследования подтвердили антиоксидантное действие препарата на модели острой гемической гипоксии. Диваза предупреждает или ограничивает гипоксическую гиперактивацию процессов перекисного окисления липидов ― накопление диеновых конъюгатов и продуктов 2-тиобарбитуровой кислоты в тканях головного мозга [26].

Молекулярной мишенью Р-А АТ S-100 выступает белок S-100, участвующий в регуляции внутриклеточных процессов: передачи внутриклеточного сигнала, дифференцировки, апоптоза нейронов и глии, поддержании энергетического метаболизма клеток [27], а также осуществляющий в головном мозге сопряжение синаптических и метаболических процессов. Показано модулирующее влияние Р-А АТ S-100 на синаптическую передачу рецепторов, в том числе ГАМК, серотониновых, сигма-1, NMDA. Спектр фармакологической активности Р-А АТ S-100, включающий ноотропную, нейропротективную, мембраностабилизирующую, антиоксидантную, подтвержден в экспериментальных исследованиях [28].

В клинических исследованиях после 12 нед приема дивазы пациентами с хроническими формами ЦВЗ на фоне церебрального атеросклероза наблюдались регресс симптомов заболевания (когнитивные расстройства, слабость, головная боль, тревога, нарушения сна) и нормализация повышенных уровней моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, эндотелина-1, фактора фон Виллебранда, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, что демонстрирует влияние дивазы на патогенез ЭД [29—32]. На фоне лечения дивазой отмечено улучшение кровоснабжения пораженной области головного мозга [33].

В клинической практике отмечено улучшение когнитивных функций, эмоционального состояния и качества жизни у пациентов с ЦВЗ на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза, принимавших дивазу в составе комплексной терапии [34, 35].

Полученный опыт клинического применения и результаты экспериментальных исследований дивазы позволяют рассматривать препарат как перспективный в терапии цереброваскулярных расстройств на фоне церебрального атеросклероза (восстанавливает нарушенную функцию эндотелия, обладает антиоксидантными, ноотропными и вазоактивными свойствами). Эффект препарата обусловлен влиянием на звенья патологического процесса ЦВЗ, в том числе на прооксидантную и антиоксидантную системы, а также на дисфункцию церебрального эндотелия, что позволяет рекомендовать дивазу для применения у больных с цереброваскулярной патологией, в том числе с хроническими формами.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: v.v.fateeva@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.