Современные теоретические концепции рассматривают апатию как многомерную конструкцию, включающую нарушение мотивации в пределах диссоциирующих областей: когнитивных, эмоциональных/аффективных и поведенческих. Феномен апатии является важным и часто определяющим клиническую картину и тяжесть состояния при депрессии [1, 2], шизофрении [3] и различных неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (БА) [4], болезнь Паркинсона (БП) [5], лобно-височную деменцию [6], инсульт [7]. При этом прогноз и лечение апатии относительно специфичны и соответствуют конкретному типу заболевания.

Сравнительно большое количество исследований посвящено изучению патологических изменений вещества головного мозга (ГМ), которые могут отвечать за возникновение клинических признаков апатии при том или ином психическом или неврологическом заболевании. Так, апатия у пациентов с БП без депрессии и деменции в разных работах связывается с атрофией глазнично-лобной, латеральной префронтальной коры, прилежащего ядра слева [8], теменной коры [8, 9] и предклинья [9, 10]. Кроме того, имеются сведения [9] о негативной корреляции между тяжестью апатического синдрома и плотностью серого вещества в нижней лобной извилине билатерально, в предцентральной извилине слева, в островках билатерально и в задней части поясной коры справа.

В большинстве морфометрических исследований при БА сообщается о связи апатии с атрофией передней части поясной извилины [11, 12], медиальной части префронтальной коры [12, 13], верхней лобной извилины справа, средней и нижней лобных извилин билатерально [11]. Существуют также данные [11] о снижении объема серого вещества в головке хвостатого ядра слева и в скорлупе билатерально. Было высказано предположение [14] о связи апатии при деменции с поражениями белого вещества лобных отделов ГМ (очаги гиперинтенсивного МР-сигнала на Т2-взвешенных изображениях).

Авторы большинства исследований обращают внимание на значительное перекрытие областей ГМ, подверженных атрофии под влиянием апатии и депрессии. При Б.П., например, показано влияние депрессии на глазнично-лобную кору, поясную извилину (переднюю и заднюю части) и базальные ганглии [15]. Симптомы депрессии при БА так же, как и при сопутствующей заболеванию апатии, связывают [14] с атрофией серого вещества и поражениями белого вещества лобных отделов ГМ, а атрофию височных отделов коры и гиппокампа при БА прежде всего — с депрессией [16, 17].

Апатия является часто встречающимся симптомом депрессии пожилого возраста. Отягощение депрессивного расстройства апатией сопряжено с когнитивными нарушениями, снижением качества жизни, ухудшением прогноза развития заболевания [18, 19]. Несмотря на важность всесторонней оценки этого феномена, исследования, направленные на выявление нейроанатомических коррелятов апатии у пожилых пациентов с депрессией, единичны [20].

Цель настоящей работы — определение изменений вещества ГМ, связанных с апатической депрессией позднего возраста при помощи морфометрического анализа изображений, которые были получены при магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Исследование проводили на базе Научно-практического психоневрологического центра им. З.П. Соловьева. Для участия были отобраны 35 пациентов старше 60 лет (средний возраст 67±5 лет) с впервые выявленным депрессивным эпизодом (основная группа). В группу контроля вошли 22 здоровых (средний возраст 65±5 лет), сопоставимых по возрасту и полу. Большинство составляли женщины (83 и 77% в основной и контрольной группах соответственно). Все обследуемые подписали информированное согласие, одобренное локальным этическим комитетом.

Критериями исключения являлись: противопоказания для проведения МРТ, наличие алкогольной или наркотической зависимости, тяжелых декомпенсированных соматических и/или неврологических заболеваний. Значимые неврологические нарушения (новообразования, постинсультные и посттравматические нарушения и др.), кроме очаговых микроангиопатических изменений, были исключены у всех пациентов при МРТ [21].

Все пациенты были обследованы психиатром, прошли тестирование по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression — HAMD) и шкале апатии (Apathy Scale — AS) [22]. Депрессия считалась клинически выраженной при наборе 8 баллов и более по шкале HAMD; апатия — 14 баллов и более по AS. МРТ ГМ проводили на сканере EXCEL ART VantageAtlas-X («Toshiba», Япония) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл в стандартных режимах с использованием 3D-MPRage, AX T2, AX FLAIR, CO Т2, COR FLAIR, AX Т1 импульсных последовательностей.

Для получения анатомического изображения использовали последовательность 3D-Т1 MPR (TR=14 мс, TE=5,5 мс, FoV=201 мм, матрица реконструкции 192×192, толщина слоя 1 мм). Данные Т1-взвешенных изображений обрабатывали с помощью приложения Freesurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). В ходе предобработки и анализа были проведены автоматическая трансформация в пространстве Талайраха, реконструкция коры ГМ, сегментация белого и серого вещества подкорковых структур. Результатом анализа на индивидуальном уровне были величины общих объемов серого и белого вещества, а также отдельных структур ГМ, толщина коры больших полушарий и площадь поверхности ее различных областей.

Следующим шагом был групповой анализ с использованием модели общей линейной регрессии. Анализ осуществляли с помощью пакета статистических программ Statistica 7.0 («StatSoft Inc.», США). Общую линейную регрессию строили с использованием непрерывных предикторов: общего балла по шкале апатии и общего балла по шкале депрессии для каждого пациента. Возраст пациентов был учтен в модели как непрерывный предиктор, пол — как категориальный предиктор. В качестве альтернативы использования непрерывных предикторов аффективных нарушений общая линейная регрессия была также построена с использованием категориальных предикторов наличия депрессии, апатии или факторов выраженности этих заболеваний. В модели учитывали также индивидуальные различия по общему интракраниальному объему.

Сравнение демографических показателей в группах проводили с помощью критерия χ² и критерия Манна—Уитни. Уровень значимости соответствовал р<0,05. Данные приведены в виде медианы и минимального и максимального значений (если не указано иное).

По результатам обследования психиатром, тяжесть депрессии у пациентов варьировала от легкой до тяжелой степени. Медиана общего балла по шкале HAMD для пациентов составила 15 (9—30), по шкале AS — 15 (1—31). У 22 пациентов с депрессией была установлена клинически значимая апатия (AS≥14). Среди пациентов с депрессией без апатии медиана общего балла по HAMD равнялась 15 (9—24), по шкале AS — 11 (1—13). При депрессии с апатией медиана общего балла по HAMD составила 16,5 (9—30), по AS — 18 (14—31).

Социодемографические характеристики пациентов с апатией и без нее были сопоставимы по показателям возраста, пола и профессионального статуса. Однако в выборке пациентов с апатической депрессией по сравнению с депрессией без апатии отмечалось преобладание одиноких людей (80 и 45% соответственно) в основном за счет холостых (20 и 9%) и разведенных (20 и 5%).

В результате морфометрического анализа изображений, полученных с помощью МРТ, удалось обнаружить статистически значимое влияние факторов апатии и депрессии на объемные/линейные показатели количества серого и белого вещества ГМ пациентов.

Оценка влияния фактора общего балла по шкале AS на морфометрические показатели выявила существенное снижение объема хвостатого ядра справа (табл. 1)

Увеличение общего балла по шкале HAMD соответствовало снижению общего объема серого вещества ГМ (р=0,045), а также объема коры мозжечка справа (р=0,038). В подгруппе женщин уровня значимости достигло снижение объемов коры мозжечка слева (р=0,039) и белого вещества мозжечка слева (р=0,028) и справа (р=0,049). Сравнение объемов структур ГМ по фактору наличия депрессивного расстройства (без учета степени тяжести депрессии) в дополнение к вышеперечисленным результатам выявило статистически значимое уменьшение объема серого вещества коры большого мозга левого полушария (см. табл. 1).

Увеличение общего балла по шкале AS соответствовало снижению толщины средней височной извилины (р=0,039, слева), латеральной области зрительной коры (р=0,013, слева) и области вокруг шпорной борозды (р=0,037, слева). Результаты представлены на картах полушарий ГМ, где в виде цветовой шкалы показаны уровни значимости изменения толщины коры под влиянием факторов депрессии и апатии (см. рисунок).

Оценка влияния тяжести апатии (категориальный предиктор с двумя уровнями: 1-й уровень — AS≤11; 2-й уровень — AS≥20) выявила снижение толщины нижней (р=0,034) и верхней (р=0,024) височной извилины слева и тенденцию к снижению справа (нижняя височная, р=0,06; средняя височная, р=0,07). Однако, поскольку в большинстве случаев высокий балл по шкале AS соответствовал высокому баллу по шкале HAMD, это различие нельзя однозначно относить к апатии. Подтверждением является существенное снижение толщины энторинальной коры (р=0,015) и области височного полюса (р=0,003, поле Бродмана 38) слева по мере увеличения общего балла по шкале HAMD.

Кроме височной доли, при увеличении балла по HAMD снижалась толщина медиальной части глазнично-лобной области коры (р=0,013, справа), покрышечной (р=0,028, слева) и глазничной части нижней лобной извилины (р=0,022, справа).

Сравнение толщины коры по фактору наличия депрессии без учета степени тяжести расстройства продемонстрировало существенное уменьшение толщины медиальной части глазнично-лобной области коры слева (p=0,016) и справа (р=0,013), покрышечной (р=0,022) и глазничной части нижней лобной извилины справа (р=0,022), ростральной части средней лобной извилины справа (р=0,044), ростральной части передней поясной коры слева (р=0,031), перешейка поясной коры справа (р=0,019), латеральной части зрительной коры слева (р=0,018) и язычной извилины слева (p<0,048) у пациентов основной группы по сравнению со здоровыми группы контроля.

Влияния общего балла по шкале AS на площадь поверхности не было обнаружено ни в одной области коры Г.М. Вместе с тем с увеличением степени тяжести депрессивного расстройства (общий балл по HAMD) уменьшалась площадь поверхности ростральной части средней лобной извилины (р=0,04, слева; р=0,002, справа), верхней височной извилины (р=0,033, слева; р=0,014, справа) и медиальной глазнично-лобной области коры (р=0,038, слева). Кроме того, были обнаружены увеличение площади поверхности энторинальной коры (p=0,036, слева; р=0,04, справа) и тенденция к увеличению площади парагиппокампальной извилины (р=0,055, слева). Фактор наличия депрессии без учета степени ее тяжести существенно влиял на площадь поверхности каудальной части средней лобной извилины (p=0,012, уменьшение слева при сравнении основной и контрольной групп). В основной группе у женщин значительного уровня достигло также уменьшение площади височного полюса (p=0,027, слева) и нижней височной извилины (р=0,027, слева).

Полученные в настоящем исследовании результаты позволили определить специфические и общие для депрессии и апатии морфометрические корреляты. Выявленные корреляты апатии включали структуры, атрофия которых, согласно данным литературы [23], связана c отдельными компонентами апатического синдрома: когнитивным, эмоционально-аффективным и целенаправленным поведением.

Специфичным для апатии признаком являлось снижение объема хвостатого ядра справа (см. табл. 1). Атрофия дорсального стриатума, как показали отдельные исследования [23, 24], связана с выраженностью когнитивной апатии. Например, у пациентов с БП атрофия в этой области коррелирует с ухудшением исполнительных когнитивных функций, необходимых для планирования и контроля целенаправленного поведения [25]. Еще одной ключевой областью атрофии при когнитивной апатии считается латеральная префронтальная кора [23, 24]. В настоящем исследовании увеличение общего балла по шкале AS соответствовало уменьшению толщины коры в ростральной части средней лобной извилины слева и справа, а также в верхней лобной извилине слева (см. рисунок). Влияние апатии на базальные ганглии распространялось на прилежащее ядро и бледный шар (см. табл. 1). Необходимо отметить, что эти эффекты были установлены только у женщин, достигая уровня значимости в прилежащем ядре слева и оставаясь на уровне тенденции в этой структуре и бледном шаре справа. Отсутствие подобных эффектов у мужчин может быть связано с их небольшим числом в настоящем исследовании и требует дальнейшей проверки. С атрофией прилежащего ядра связывают [2, 8, 23] эмоционально-аффективный компонент апатии — снижение уровня эмоциональной реактивности и эмоциональных переживаний, притупление аффекта, нарушение связи между эмоционально-аффективными сигналами и продолжающимся или предстоящим поведением. Морфологические изменения в бледном шаре в свою очередь относят [2, 23, 26] к снижению целенаправленного поведения (усилия, инициатива, настойчивость и производительность) индивидуума при относительно сохранной способности реагировать на побуждающие стимулы извне.

Как показали результаты исследований [2, 8, 23, 26], для дефицита целенаправленного поведения и эмоционально-аффективного компонента апатии наряду с атрофией базальных ганглиев характерны структурные нарушения в медиальных глазничных и медиальных дорсальных областях префронтальной коры. Однако в настоящем исследовании, как и в работе H. Lavretsky и соавт. [20], атрофия в этих регионах была связана с увеличением тяжести депрессии, но не апатии (см. рисунок). Аналогично полученным в настоящем исследовании результатам, корреляция депрессии с атрофией глазнично-лобной коры была установлена во многих работах [27—29], посвященных депрессии. Специфичным для депрессии было также снижение толщины ростральной части передней поясной коры слева и перешейка поясной коры справа. В некоторых источниках литературы [28, 29] указывается на характерное для пациентов с депрессией снижение объема передней части поясной извилины. В то же время в работе по гериатрической депрессии и апатии [20] атрофия в этой области была связана именно с апатией.

Выявленные в настоящем исследовании морфологические изменения передней части поясной коры и парагиппокампальной извилины, представляющие лимбическую систему мозга, были характерны только для депрессии. Среди эффектов депрессии, установленных в настоящей работе, следует также отметить снижение объема серого вещества коры левого полушария (см. табл. 1), уменьшение толщины коры в нижней лобной извилине и уменьшение площади поверхности ростральной части средней лобной извилины, медиальной глазнично-лобной области коры и верхней височной извилины, что согласуется с данными работ [27, 30], посвященных депрессии позднего возраста.

Необходимо отдельно упомянуть выявленную в настоящей работе связь тяжести депрессии (возрастание общего балла по HAMD) с увеличением площади поверхности энторинальной коры и с тенденцией к увеличению площади парагиппокампальной извилины. Изменение площади поверхности областей коры при различных заболеваниях исследуется сравнительно редко. Отдельные данные литературы свидетельствуют об увеличении объема гиппокампа [31] и тенденции к увеличению площади поверхности парагиппокампальной извилины слева [32] у пациентов с впервые выявленной депрессией. Возможно, указанные морфологические изменения относятся к патологическим процессам начального этапа депрессивного заболевания.

В результате анализа данных настоящего исследования были выявлены не только указанные выше специфичные морфологические корреляты, но и общие для апатии и депрессии области атрофии вещества ГМ. К таким областям относилась лобная, височная, зрительная кора, а также мозжечок. Кроме того, общими для апатии и депрессии являлись такие структурные характеристики, как уменьшение суммарного объема серого вещества ГМ, уменьшение объема серого и белого вещества мозжечка с двух сторон, снижение толщины ростральной части средней лобной извилины справа и латеральной части зрительной коры слева. Области утончения височной коры под влиянием факторов апатии и депрессии располагались близко друг к другу (см. рисунок), а именно в средней височной извилине (апатия) и височном полюсе (депрессия). Указанные результаты согласуются с опубликованными нами ранее данными [33], а также с данными исследований [34, 35], посвященных депрессии.

Выделение специфичного нейроанатомического субстрата апатии в структуре депрессии имеет большой практический и научный интерес, одновременно поднимая вопрос: является ли структурная нейроанатомия апатии одинаковой для пациентов с разными заболеваниями? С целью сравнения в табл. 2 приведены

Выявленные в настоящей работе области атрофии и морфологические корреляты, специфичные для апатии в структуре депрессии, представлены теми же регионами, которые специфично характеризуют апатию при других психических и неврологических нарушениях, а именно: структурами базальных ганглиев и латеральной префронтальной коры. Это указывает на возможность существования единого патологического механизма, лежащего в основе апатии, вне зависимости от характера имеющегося заболевания. Такой нейроанатомический субстрат, имманентный апатии, оправдывает выделение некоторыми авторами [35, 42, 43] апатического синдрома в качестве самостоятельной клинической единицы, сопровождающей широкий круг заболеваний ЦНС, а также позволяет предположить возможность независимого течения апатии с последующим развитием когнитивного дефицита, в том числе и в рамках депрессивного расстройства позднего возраста.

Для более точного понимания механизмов развития апатии и возможной ее связи с последующим когнитивным дефицитом требуется проведение масштабных междисциплинарных проспективных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 16−04−01164 А.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Аведисова Алла Сергеевна — e-mail: alla.avedisova@gmail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7940-3712

Самотаева Ирина Сергеевна — e-mail: samotaeva_irina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9617-1338

Лузин Роман Владимирович — e-mail: luzinrv@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-9626-6852

Семеновых Наталья Сергеевна — e-mail: semenovykhnata75@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5541-8514

Сергунова Кристина Анатольевна — e-mail: tineks@mail.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-9596-7278

Акжигитов Ренат Гайясович — e-mail: barms@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7777-2920

Захарова Ксения Валерьевна — e-mail: ksushkaa@bk.ru; https://orcid.org/0000-0001-6756-735X

Akzhigitov R.G. — e-mail: barms@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7777-2920

Автор, ответственный за переписку: Аведисова Алла Сергеевна — e-mail: alla.avedisova@gmail.ru