В настоящее время, несмотря на появление новых антидепрессантов и значительный прогресс в области понимания биологических механизмов развития депрессии, 30—60% больных с патологией, относящейся к расстройствам депрессивного спектра, оказываются резистентны к проводимой медикаментозной терапии [1]. Около 2/3 больных не достигают полной ремиссии, являющейся ключом к восстановлению полноценного функционирования и предотвращению рецидива [2], а связанные с фармпрепаратами побочные эффекты и резистентность к антидепрессивной фармакотерапии по-прежнему создают серьезные проблемы при лечении, даже с учетом развития фармакогеномики [3]. В 2017 г. журнал «Frontiers in psychiatry» опубликовал обзор M. Hengartner, в котором автор делает вывод, что антидепрессанты в основном малоэффективны и даже потенциально опасны [4].

В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных нефармакологических подходов лечения депрессии. В последнее время в связи с увеличением гиподинамии и сидячим образом жизни использование физической нагрузки (ФН) для лечения и реабилитации различных заболеваний находит все большее применение [5]. Показано, что в странах со средним и низким уровнем дохода люди, страдающие депрессией, проводят в среднем на полчаса в день больше в сидячем положении [6], около 11% больных с депрессией — более 8 ч [7]. Когортные исследования указывают на обратную связь между регулярной физической активностью и кардиореспираторным фитнесом (тренированностью), с одной стороны, и симптомами депрессии — с другой. Высокий кардиореспираторный фитнес связан c более низким риском возникновения депрессивных симптомов, а низкий фитнес более тесно связан с началом депрессивных симптомов, чем ожирение [8]. О кардиореспираторном фитнесе в этих исследованиях судят по максимальному потреблению кислорода (МПК) или времени поддержания человеком нагрузки субмаксимальной или максимальной интенсивности. Показано, что недостаток физической активности (ФА) в свободное время (менее 150 мин в неделю ФА умеренной интенсивности или 75 мин интенсивной ФА) ассоциирован с увеличением выраженности депрессивной симптоматики у мужчин всех возрастных групп, начиная с 18 лет [9]. В 2018 г. проведенный F. Schuch и соавт. [10] метаанализ проспективных когортных исследований, включающий почти 267 тыс. человек, показал, что ФА может обеспечить защиту от возникновения депрессии независимо от возраста и географического региона проживания.

Антидепрессивный эффект ФН показан в более чем трех десятках клинических исследований, которые вошли в метаанализы и систематические обзоры. Они позволили сделать заключение о том, что ФН имеет антидепрессивный эффект среднего размера, сопоставимый с фармакотерапией и психотерапией. Авторы одного из таких метаанализов [11] сделали вывод о недооценке положительного эффекта ФН в предыдущих метаанализах и предположили большую величину ее эффективности. При этом ФН малозатратна финансово, не имеет побочных отрицательных эффектов и улучшает общее состояние здоровья. Учитывая, что депрессия связана с высокой коморбидностью с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа [12, 13], важным аспектом является положительное влияние ФН на коморбидные с депрессией состояния.

Возвращаясь к экспериментальным работам, можно отметить, что применение ФН позволяет снизить дозу антидепрессанта [14]. Так, через 1 мес лечения одинаковое снижение симптомов депрессии наблюдали в группе пациентов, находящихся на фармакотерапии, и группе пациентов, выполняющих аэробную ФН 4 раза в неделю в сопровождении фармакотерапии, однако в группе с ФН улучшение было достигнуто при достоверно меньшей дозе антидепрессанта, при этом МПК в качестве показателя кардиореспираторного фитнеса достоверно увеличился [14]. Показано, что 8-недельная ФН в дополнение к фармакотерапии и когнитивной поведенческой групповой терапии (КПГТ) большого депрессивного расстройства (БДР) показывает лучший клинический эффект, чем фармакотерапия с КПГТ без ФН (у 75% пациентов наблюдали терапевтический ответ или полную ремиссию, тогда как в группе без ФН — только у 25%). Кроме того, ФН оказалась связана с улучшением качества сна и когнитивной функции, а также с увеличением нейротрофического фактора мозгового происхождения (BDNF) [15].

По результатам опроса больных депрессией, проведенного в США в 2016 г. [16], более 60% респондентов были согласны участвовать в программе ФН для улучшения настроения, при этом было отмечено, что основная сложность применения ФН при депрессии заключается в отсутствии у некоторых больных соответствующей мотивации и наличии чувства усталости.

Механизмы положительного влияния ФН на депрессию затрагивают ключевые молекулярные и структурные компоненты, вовлеченные в патогенез депрессии. Депрессия является полигенным и многофакторным расстройством, при котором воздействие окружающей среды оказывает значительное влияние [17]. Относительно патогенеза этого заболевания на сегодняшний день имеется ряд гипотез. Наиболее обоснованными из них являются моноаминовая, гипотеза нейропластичности, гипотеза митохондриальной дисфункции, стрессогенная (глюкокортикоидная) и воспалительная, кроме которых существует не менее десятка альтернативных концепций [18—22].

Гипотеза дефицита моноаминов (вариант «недостаточности моноаминовых рецепторов») в центральной нервной системе (ЦНС) возникла на основе того, что химические вещества, ингибирующие обратный захват или метаболизм моноаминовых нейромедиаторов, демонстрируют антидепрессивный эффект. Однако в рамках этой гипотезы невозможно было объяснить ряд фактов. Во-первых, снижение серотонина в синаптической щели не приводит к депрессии у здоровых людей. Во-вторых, быстрое увеличение серотонина в синаптической щели не согласуется с задержкой наступления клинического эффекта от потребления селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [23]. В-третьих, результаты метаанализа взаимодействия между стрессом и генетическими аллельными вариантами, связанными с усилением или ослаблением функции транспортера серотонина (5-HTTLPR) при развитии депрессии, не показали сильной взаимосвязи [24].

В настоящее время накоплено множество фактов о том, что при депрессии происходят нейропластические перестройки в гиппокампе и других структурах головного мозга (дорсальной и вентральной префронтальной коре, передней поясной извилине, миндалине, стриатуме и таламусе [25]), а также изменение связи между этими структурами [26]. Недавнее исследование с использованием фМРТ и электроэнцефалографии показало, что у больных с БДР основные контуры регуляции эмоций и внимания более тесно связаны с дефолт-системой мозга, чем с сетью, связанной с выполнением задач; по-видимому, они более готовы реагировать на внутренне генерируемые мысли, связанные с собой, чем на внешние проблемы [27].

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с депрессией отмечается снижение содержания и функции BDNF, который принадлежит к семейству нейротрофических белков, облегчающих нейрогенез, нейропротекцию, нейрорегенерацию, выживаемость клеток, синаптическую пластичность. Продуцируется BDNF как в ЦНС, так и в других тканях, включая сосудистый эндотелий, и запасается в тромбоцитах. Высокая экспрессия мРНК BDNF обнаружена в гиппокампе и коре головного мозга [28].

Митохондрии играют ключевую роль в энергетическом гомеостазе (производство АТФ), поддержании клеточной стабильности через модуляцию уровня Ca²⁺, балансе активных форм кислорода (АФК), апоптозе и пластичности [29]. Мозг очень чувствителен к снижению продукции АТФ за счет аэробного метаболизма (оксидативное фосфорилирование) и содержит большое количество митохондрий. Гипотеза митохондриальной дисфункции базируется на том, что при депрессии изменены вышеперечисленные процессы в митохондриях, а также количество митохондрий [22].

Известно, что тяжелый или длительный психологический стресс может вызвать депрессию и воспаление [30]. Показано, что воспаление играет важную роль в патогенезе депрессии [31, 32]. При депрессии повышено содержание провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкинов (IL) 1, 6, а также фактора некроза опухоли-α в мозге и сыворотке крови [18, 33—35] и IL-6, IL-8 в цереброспинальной жидкости [36]. Иммунная, нервная и эндокринная системы постоянно обмениваются информацией через цитокины, нейромедиаторы и гормоны. Дисбаланс этих сигнальных веществ наблюдается при депрессии [37].

В последнее десятилетие все большее подтверждение находит теория, которую можно условно назвать «эпигенетическая стрессогенная гипотеза нейропластичности, митохондриальной дисфункции и воспаления», интегрирующая в себе некоторые из перечисленных выше гипотез. В соответствии с ней ключевым моментом, запускающим патофизиологию депрессии, являются хронический стресс и дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [19, 34]. Происходит усиление синтеза и выброса кортизола при ослаблении отрицательной обратной связи. Хронически повышенные уровни кортизола оказывают нейротоксический эффект на нейроны гиппокампа через глюкокортикоидные рецепторы, что приводит к снижению нейрогенеза, синаптогенеза и усилению апоптоза нейронов. Кроме того, хронический стресс вызывает увеличение выделения глутамата в гиппокампе и префронтальной коре, ослабление его обратного захвата и усиление активности НМДА-рецепторов [38], а также снижение нейропередачи серотонина [39] и дофамина [40]. Все это приводит к развитию токсического сверхвозбуждения, апоптозу, демиелинизации и гибели клеток [34]. При хроническом стрессе в мозге запускается нейровоспалительный процесс, связанный с усиленным образованием и гиперфункцией провоспалительных цитокинов. Цитокины стимулируют образование хинолиновой кислоты из триптофана (кинурениновый путь) [41], которая совместно с реактивными формами кислорода способствует развитию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции [22]. Кроме того, вызванное стрессом воспаление, опосредованное активацией микроглии, вызывает каскад событий, приводящих к повреждению астроцитов и олигодендроглии и, следовательно, к их дисфункции [42].

В эту теорию укладываются факты, указывающие на отрицательную связь между BDNF и стрессом. Глюкокортикоиды, цитокины и снижение моноаминовой нейротрансмиссии снижают уровень BDNF в гиппокампе через торможение фосфорилирования фактора транскрипции CREB (cAMP response element-binding protein) [18]. Снижение нейротрофинов приводит к снижению всех этапов нейрогенеза — пролиферации, миграции, дифференцировки и выживания клеток. Это в свою очередь облегчает гибель клеток гиппокампа и пластические перестройки в виде уменьшений объема гиппокампа, выраженности шипикового аппарата, длины, ветвления и выраженности дендритного дерева. Таким образом, все пути, через которые стресс оказывает влияние на мозг, связаны с ростом, созреванием, апоптозом и функционированием нейронов, т. е. с процессами, объединенными в понятие нейропластичности. Однако молекулярные пути, лежащие в основе изменения нейропластичности при депрессии, требуют дальнейшего уточнения [20]. Кроме того, необходимо отметить, что большинство экспериментальных работ по изучению нейробиологии депрессии выполнено на моделях депрессивно-подобного поведения у животных, что связано с рядом спорных положений. В частности, существует возможность того, что нейропсихологические механизмы, вовлеченные в аффективные изменения, являются предшественником, а не следствием нейротрофических изменений, связанных с депрессией [43].

Переходя к механизмам влияния ФН на депрессию, стоит отметить, что несмотря на то что антидепрессивный эффект ФН продемонстрирован множеством исследований, физиологические и особенно нейробиологические механизмы положительного влияния ФН до конца не ясны [44]. Очевидно, что ФА повышает аэробную способность, мышечную силу и физическое самочувствие. Авторы большинства обзоров, освещающих механизмы влияния ФН на психическое здоровье, в частности при депрессии, приходят к выводу, что невозможно выделить один ведущий механизм, обеспечивающий положительное влияние ФН, оно многофакторно [5, 25, 45].

В существующей по рассматриваемому вопросу литературе несколько искусственно разделяются физиологические (биохимические), иммунные и психологические влияния ФН на депрессию. В данном обзоре мы делаем акцент на нейротрофическом, эндокринном, митохондриально-энергетическом и нейротрансмиттерном влияниях ФН.

При ФН выделяется множество нейротрофинов, нейромедиаторов, гормонов, противовоспалительных цитокинов и т. д., которые участвуют в регуляции всех систем организма, в том числе мозга [46, 47]. ФН стимулирует выделение факторов роста, поддерживающих ангио-, синапто- и нейрогенез [48]. В одном из обзоров [25] были выделены структурные области мозга, на которые могут быть ориентированы соответствующие нейрональные маркеры при лечении депрессии ФН — префронтальная кора, передняя поясная извилина, гиппокамп и мозолистое тело. Как показали современные обзоры, посвященные влиянию ФН на гиппокамп [49—51], физические упражнения повышают нейрогенез и функцию этой структуры, увеличивают объем левого гиппокампа, улучшают когнитивные функции и регулируют настроение. Эти эффекты зависят от участия большого количества факторов, включая усиление васкуляризации и повышение экспрессии факторов роста. Среди них BDNF играет значительную роль. Другим предполагаемым фактором, который может способствовать положительному воздействию физических упражнений, является орексин-А (нейропептид, синтезирующийся в латеральном гипоталамусе и участвующий в поддержании бодрствования). В поддержку орексиновой гипотезы свидетельствуют данные об усилении орексином нейрогенеза и повышении уровня самого орексина при ФН [49].

ФН относится к факторам, стимулирующим способность некоторых отделов мозга создавать новые нейроны из стволовых клеток [52]. Последние результаты, полученные на здоровых лицах и животных, дают основание предположить, что ФН активирует нейрогенез путем увеличения нейротрофинов, преобладающим из которых является BDNF. С точки зрения эволюционной теории, объясняющей, почему нейротрофины и факторы роста являются компонентами, ответственными как за рост и развитие мозга, так и за метаболическую регуляцию во время ФН, ФА является физиологичным, «запрограммированным» нашим геномом состоянием [53]. BDNF опосредует позитивные влияния таких биоэнергетических «вызовов», как интенсивная ФН и голод, имеющих фундаментальное значение в эволюции мозга всех млекопитающих, включая человека [54], на когнитивную и сердечно-сосудистую функции, настроение и периферический метаболизм [55]. На клеточном уровне BDNF стимулирует активацию рецепторов тропомиозин-связанной киназы типа Б (Trk B), которая в свою очередь активирует каскад внутриклеточных сигналов, регулирующих самообновление и специализацию стволовых клеток. Показано, что нервно-индуцированное мышечное сокращение является ключевым регулятором сигнального пути BDNF/TrkB, ретроградно активируя пресинаптические изоформы протеинкиназы C для модуляции синаптической функции [56].

Многие позитивные эффекты ФН в отношении функции и здоровья мозга вызваны способностью оптимизировать центральные уровни BDNF, особенно в гиппокампе [28, 57]. Уровень BDNF в мозге коррелирует с его содержанием в сыворотке крови; 70—80% этого циркулирующего в плазме крови нейротрофина как в покое, так и при ФН мозгового происхождения [58]. По результатам метаанализа 2016 г., концентрация BDNF в периферической крови в состоянии покоя повышается после воздействия ФН на срок не менее 2 нед; эффект значим при аэробных, но не резистивных тренировках. Существенной разницы в эффекте у мужчин и женщин, а также различий содержания BDNF в сыворотке и плазме крови не наблюдали [59]. По результатам метаанализа A. Dinoff и соавт. [60], концентрация BDNF в периферической крови повышается после острых воздействий Ф.Н. При этом бо́льшая продолжительность упражнений связана с бо́льшим увеличением BDNF. Анализ подгрупп показал данный эффект только у мужчин и большее увеличение BDNF в плазме, чем сыворотке крови. Авторы сделали вывод, что острая ФН увеличивает концентрацию BDNF в периферической крови здоровых взрослых лиц. На этот эффект влияет продолжительность ФН, и он может различаться в зависимости от пола.

У депрессивных больных было отмечено увеличение уровня BDNF, вызванное как острым воздействием ФН [61], так и хроническим — в результате регулярных физических тренировок [62, 63]. Однако у женщин с БДР дозозависимого эффекта увеличения BDNF при остром воздействии ФН разной интенсивности обнаружено не было; корреляции между повышением BDNF и уменьшением депрессивного настроения после выполнения ФН также не наблюдали (r=0,15) [61].

Сравнение длительного эффекта ФН без упражнений на координацию с ФН при занятиях танцами показало, что через 6 мес занятий танцами 2 раза в неделю по 90 мин у лиц пожилого возраста (63 года—80 лет) уровень BDNF увеличился достоверно больше по сравнению со спортивной группой, которая занималась по 20 мин силовыми упражнениями, упражнениями на выносливость и растяжкой. Относительно когнитивных характеристик обе группы показали значительное улучшение внимания через 6 мес и вербальной памяти через 18 мес. При занятии танцами через 18 мес увеличился в объеме парагиппокампальный регион, через 6 мес — объем серого вещества в левой предцентральной извилине [64]. Как показали исследования с использованием фМРТ, 8-недельная смешанная ФН 3 раза в неделю стимулировала нейрональную пластичность у лиц с исходно низкой повседневной ФА, причем как у здоровых, так и у пациентов с БДР. При этом у больных БДР происходило значительное улучшение состояния по шкале BDI-II — с 41,8 до 15,5 балла [65].

Следует также остановиться на регуляции антиоксидантной защиты, аутофагии/митофагии и восстановлении ДНК, которые относятся к основным внутриклеточным реакциям нейронов на ФН [54]. На них нейроны реагируют активацией сигнальных путей (Ca2+, CREB, PGC1α — 1альфа-коактиватор гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, NF-kB — транскрипционный фактор «ядерный фактор каппа-би»), которые стимулируют биогенез и функцию митохондрий и, увеличивая антиоксидантные связи, повышают клеточную стрессоустойчивость. Полагают, что метаболит β-гидроксибутират, выделяющийся при длительной ФН, сопровождающейся снижением глюкозы в крови и увеличением метаболизма жирных кислот, способен запускать ключевые промоутеры гена BDNF [66].

Известно, что физиологические уровни оксида азота снижают количество cупероксид-радикала митохондрий [67], а регулярные кардиореспираторные ФН повышают синтез оксида азота [68]. Еще одним фактом, свидетельствующим в пользу антиоксидантной защиты хронической ФН у больных депрессией, является то, что после курса аэробной ФН снижается уровень реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты в качестве показателя оксидативного стресса [69].

В некоторых обзорах [70, 71], посвященных воздействию ФН на дифференцировку стволовых клеток, было отмечено, что физические упражнения могут изменить чувствительность штамма, состав внеклеточного матрикса и воспаление, а эти изменения в свою очередь изменяют количество и функцию стволовых клеток взрослых после ФН [70, 71]. Также показано, что регулярная ФА снижает персистирующее воспаление через ряд сигнальных путей (цитокины, толлоподобный рецептор, жировая ткань и тонус вагуса), что может способствовать положительным эффектам для здоровья у людей, страдающих от депрессии [72]. Подробно механизмы нейроиммунного защитного эффекта ФА на мозг при депрессии рассматриваются в обзоре С. Phillips и А. Fahimi [37].

Существуют доказательства того, что как однократные интенсивные ФН, так и регулярные физические тренировки могут снизить уровень воспринимаемого организмом стресса. Так, после 30 мин аэробной нагрузки на уровне 60—70% МПК наблюдался сниженный ответ кортизола на стресс-тест, причем у тренированных физически лиц стресс-реактивность была ниже, чем у ведущих сидячий образ жизни [73]. Снижение кортизола в слюне после 7 мес тренировок на выносливость высокой интенсивности (но не низкой) выявлено у лиц с паническим расстройством [74].

Влияние ФН на нейромедиаторную систему изучено в основном на моделях депрессивно-подобного поведения животных в модели бега в колесе. Произвольный бег у крыс вызывал поведенческие и нейрохимические изменения, сходные с таковыми, вызванными антидепрессантом флуоксетином [75]. Моноаминовые системы мозга являются основными мишенями большинства антидепрессантов. Схожесть эффектов ФН и антидепрессантов позволяет предположить, что эффект ФН опосредуется в том числе через моноаминергические пути. Некоторые гипоталамические нейропептиды, такие как бета-эндорфины, окситоцин, вазопрессин, могут участвовать в механизмах влияния ФН на депрессию. Наряду с основной функцией бета-эндорфиновой системы (модуляция боли) она играет роль в вознаграждении, подкреплении, мотивации, аддикции, депрессии и ответе на стресс.

Психологический эффект ФН включает отвлечение от чувства депрессии и тревожности [45] и создание позитивных ощущений, связанных с мастерством выполнения соответствующих упражнений и самоэффективностью. При относительно высокой интенсивности ФН затрудняет одновременное мышление негативного содержания и беспокойство и может использоваться как отвлечение от грустных мыслей. В проведенном в условиях стационара исследовании показано, что сразу после ФН у пациентов с депрессией улучшается настроение, внимание и социальное взаимодействие, снижаются руминации [76]. Исследование с двойной задачей (ФН на поддержание баланса и моторные упражнения) показало, что выполнение больными такой задачи с закрытыми глазами освобождает ресурсы внимания от неадаптивных депрессивных руминаций [77].

Побочные эффекты ФН рассматриваются чаще всего в отношении отмены Ф.Н. Клинический эффект от прекращения регулярной ФН изучен недостаточно. Показано только, что прекращение ФН у здоровых лиц может приводить к появлению депрессивной симптоматики, которая более выражена у женщин и в противовес воспалительной гипотезе депрессии связана со снижением C-реактивного белка и IL-6 [78].

Среди отрицательных последствий собственно ФН можно упомянуть, что чрезмерная приверженность к ФН гипотетически может привести к спортивной аддикции [79], которая встречается у спортсменов. Как и при любом методе лечения, злоупотребление может быть чревато: при чрезмерных ФН выражаясь эффектом перетренированности [80], однако вероятность такого исхода у депрессивных больных невелика.

Существующие в литературе данные позволяют предположить, что ФН обладает полимодальным воздействием, естественным образом стимулирующим биохимические пути и восстанавливающим функции нейрональных структур, нарушенные при депрессии. ФН стимулирует выделение факторов роста, поддержание ангио-, синапто- и нейрогенеза. Гиппокамп, префронтальная кора, передняя поясничная кора и мозолистое тело являются структурными нейронными маркерами эффективности лечения депрессии на основе Ф.Н. Люди с хронической депрессией имеют уменьшенный объем гиппокампа, а регулярная ФН оказывает прямое положительное влияние на гиппокамп и другие структуры мозга. Нейротрофический фактор мозгового происхождения (BDNF) является фактором роста для гиппокампа. При Ф.Н. уровень BDNF увеличивается в мозге, крови и мышцах. Регуляция антиоксидантной защиты нейрональных митохондрий, снижение провоспалительных реакций и стресс-реактивности также наблюдаются в ответ на регулярные ФН.

Таким образом, ФН является перспективным нефармакологическим методом лечения депрессии, показывая эффекты, которые сопоставимы или даже могут превышать другие методы лечения депрессии первой линии. При этом ФН малозатратна финансово, не имеет побочных отрицательных эффектов и улучшает общее состояние здоровья. Учитывая, что основная сложность применения ФН при депрессии заключается в отсутствии мотивации пациента, сочетание ФН и психотерапии кажется перспективным направлением практической психиатрии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Гультяева В.В. — e-mail: gultyaevavv@physiol.ru; https://orcid.org/0000-0001-9981-2452

Зинченко М.И. — e-mail: miz@physiol.ru; https://orcid.org/0000-0003-3107-0493

Урюмцев Д.Ю. — e-mail: piud@physiol.ru; https://orcid.org/0000-0002-6434-8220

Кривощеков С.Г. — e-mail: krivosch@physiol.ru; https://orcid.org/0000-0002-2306-829X

Афтанас Л.И. — e-mail: liaftanas@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-3605-5452

Как цитировать:

Гультяева В.В., Зинченко М.И., Урюмцев Д.Ю., Кривощеков С.Г., Афтанас Л.И. Физическая нагрузка при лечении депрессии. Физиологические механизмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7):112-119. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119071112

Автор, ответственный за переписку: Гультяева Валентина Владимировна — e-mail: gultyaevavv@physiol.ru