Несмотря на то что структуры центральной нервной системы (ЦНС) хорошо защищены от большинства инфекционных возбудителей, в том числе вирусных, гематоэнцефалическим и гематоликворным барьерами, предотвращающими проникновение вирусов в цереброспинальную жидкость и нейроны, а также микроглией, обеспечивающей иммунную защиту нервной системы [1], семейство коронавирусов хорошо известно нейротропностью и нейроинвазивностью или способностью проникать в клетки ЦНС. В частности, при контактном, воздушно-капельном заражении коронавирусы, внедрившись в эпителиальные клетках полости носа и носоглотки, размножаясь в них, способны мигрировать по аксонам терминальных ветвей блуждающего и краниальных нервов ретроградно, антероградно и транссинаптически [2—4]. Поражение нервной системы при коронавирусной инфекции связано с прямым избирательным воздействием вируса SARS-CoV-2 на черепные нервы и ткань головного мозга, чему способствует выработка вирусом нейротоксинов, активация медиаторов воспаления и вторичное повреждение ЦНС вследствие острого или подострого аутоиммунного процесса, а также с внедрением коронавируса в ткань ЦНС через эндотелий церебральных сосудов [5].

Симптомы поражения нервной системы могут предшествовать инфекционным проявлениям, возникать одновременно или развиваться на фоне дыхательной и/или сердечно-сосудистой недостаточности [6], вместе с тем описан широкий спектр неврологических проявлений у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, возникающих в подостром периоде или после острого периода заболевания — постковидным синдром (ПКС) [7—9]. Среди наиболее частых проявлений ПКС можно выделить астенические, когнитивные и вегетативные нарушения.

Астенический синдром является одним из наиболее частых среди длительно существующих симптомокомплексов у пациентов, перенесших COVID-19 [10, 11], нередко наблюдаясь в течение >100 дней после первоначального инфицирования [12]. Как у пациентов трудоспособного возраста (39±15 лет) со среднетяжелым течением COVID-19, так и у пожилых больных астенический синдром может возникать уже в дебюте заболевания в одинаковом проценте случаев — 63,3 [12, 13]. У ¹/₂ пациентов моложе 70 лет астенические проявления отмечаются через 1 мес от начала заболевания, у 40% — через 2 мес [14]. Особенно тяжелая и выраженная астения наблюдается у 55% больных старше 70 лет, перенесших COVID-19 [15].

Когнитивные нарушения (КН) наряду с быстрой утомляемостью или общей слабостью относятся к частым проявлениям ПКС. По данным онлайн-опроса 4182 пациентов, перенесших COVID-19, 85,1% исследуемых имели КН, описывая их как «туман в голове» [9]. При подробном анализе КН выявлено, что чаще всего у больных наблюдались снижение концентрации внимания (74,8%), трудности при выполнении интеллектуальной работы (64,9%), нарушение управляющих функций (57,6%), проблемы в принятии решений (54,1%) и замедленность мышления (49,1%) [9]. Нарушение внимания является одним из пяти наиболее частых проявлений перенесенного COVID-19, отмечаясь почти у ¹/₂ (44%) пациентов [16]. Анализ данных 431 051 больных, перенесших COVID-19, из Биобанка Великобритании обнаружил, что только один фактор инфицирования COVID-19 является статистически значимым для последующего развития КН [17], при этом механизмы и патогенетические процессы данных расстройств не до конца понятны.

Показано, что коронавирус может также поражать вегетативную нервную систему [18, 19]. Вегетативные нарушения после перенесенного COVID-19, обусловленные недостаточностью или избыточной активностью симпатических или парасимпатических систем, на сегодняшний день недостаточно изучены, вместе с тем наблюдается широкий спектр их проявлений, представленность которых составляет от 2,5 до 26% случаев [9, 20]. В частности, в периоде реконвалесценции у 26% пациентов наблюдается нарушение потоотделения [9]. У больных, перенесших COVID-19, отмечается сочетанное возникновение гипергидроза и постуральной ортостатической тахикардии с устойчивым увеличением частоты сердечных сокращений ≥30 ударов в 1 мин в течение 10 мин после нахождения в вертикальном положении [21]. Среди нарушений ритма сердца, связанных с вегетативными нарушениями вследствие COVID-19, выделяют синусовую тахикардию и другие наджелудочковые тахикардии [12, 13, 22—24], а также устойчивое повышение артериального давления в периоде реконвалесценции [25].

Накопленные данные обсервационных исследований, описывающих последствия инфекции COVID-19, послужили основанием для включения ПКС в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра [26], представляя раздел под кодом U09.9 — «Состояние после COVID-19 неуточненное», включающее в себя также ПКС. Лечение пациентов с COVID-19 проводится в соответствии с национальными клиническими рекомендациями, учитывающими особенности течения заболевания [27], при этом в настоящее время не существует каких-либо алгоритмов или рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины, по лечению неврологических нарушений у этой категории больных. Поэтому терапия пациентов с ПКС осуществляется исходя из имеющегося клинического опыта и данных клинических исследований лечения больных с широким спектром расстройств вследствие различных неврологических заболеваний.

С целью коррекции КН и устранения астенических проявлений инфекции COVID-19 оправданный интерес представляет препарат Цитофлавин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Россия, Санкт-Петербург) — комбинированное нейропротективное лекарственное средство, состоящее из янтарной кислоты, никотинамида, инозина и рибофлавина, неоднократно показавшее эффективность и безопасность в большом количестве исследований (пилотных, многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых) при острой и хронической неврологической патологии, что дает основание широко применять Цитофлавин в клинической практике в нашей стране и за рубежом. Известны такие клинические эффекты данного препарата, как положительное влияние на когнитивные функции (концентрация внимания, качество кратко- и долговременной памяти), биоэлектрическую активность головного мозга и качество жизни пациентов [28], антиоксидантный и противоастенический эффекты, позволяющие значимо снизить выраженность постинфекционных расстройств [29, 30], а также саногенетическое влияние на функциональное состояние ЦНС [31, 32].

Цель исследования — изучение эффективности терапии, включающей последовательное курсовое назначение препарата Цитофлавин, на динамику неврологического и соматического статуса пациентов с COVID-19.

Материал и методы

В открытом рандомизированном сравнительном клиническом (в условиях стационара и на амбулаторном этапе) исследовании приняли участие 47 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 в состоянии средней тяжести согласно критериям Временных методических рекомендаций Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции [33].

Критерии включения в исследование: возраст от 25 до 65 лет, лабораторно подтвержденный COVID-19, начало курса терапии в условиях стационара, среднетяжелое течение заболевания и подписанное информированное согласие на участие в данном исследовании.

Критерии невключения в исследование: повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость Цитофлавина или одного из составляющих его активных веществ, прием других сукцинатсодержащих лекарственных средств в течение последних 2 нед, тяжелое или крайне тяжелое течение COVID-19, в том числе острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность с необходимостью респираторной поддержки или нестабильная гемодинамика, психические, онкологические, декомпенсированные или нестабильные соматические болезни или иные состояния, угрожающие жизни или ухудшающие прогноз пациента, алкоголизм, наркомания, беременность, период грудного вскармливания, неспособность пациентов следовать инструкциям врача, ориентироваться в целях исследования и принимать рекомендуемую терапию.

Для объективизации степени выраженности неврологических симптомов использовали шкалу субъективной оценки астении MFI-20 (англ.: Multidimensional Fatigue Inventory-20), скрининговый тест для выявления КН Mini-Cog и опросник оценки вегетативных изменений А.М. Вейна (ОВИ), шкалу общего клинического впечатления CGI (англ.: Clinical Global Impression) оценки тяжести болезни (CGI-S) и общего улучшения (CGI-I). Для оценки выраженности и анализа динамики патологических процессов, сопровождающих инфекционное заболевание, выполняли лабораторные и инструментальные методы исследования (клинический и биохимический анализы крови, гемостазиограмму и пульсоксиметрию).

Все пациенты с COVID-19, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы методом случайных конвертов. Больные основной группы (ОГ, n=27) получали стандартную необходимую терапию в соответствии с актуальными рекомендациями Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 [33] вместе с последовательным приемом Цитофлавина: внутривенно капельно в дозе 20 мл/сут в разведении в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в день в первой половине дня в течение 10 дней с последующим пероральным приемом препарата по 2 таблетки 2 раза в день за 30 мин до еды (последний прием не позднее 18.00 ч) в течение 25 дней. Пациенты группы сравнения (ГС, n=20) получали только стандартную терапию [30]. Оценка состояния пациентов, проведение клинико-неврологического исследования с использованием объективизирующих шкал, опросников и лабораторно-инструментального обследования проводилась непосредственно перед началом исследования (1-й визит), через 5 дней (2-й визит) и через 30 дней (3-й визит) от начала исследования.

Работа выполнена в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава России №266 от 19.06.03. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Академии постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» (№12 от 19.11.20). Расчет групп проведен с учетом пилотного характера исследования и ожидаемого результата, был выбран максимально возможный в условиях планирования объем пациентов (n=47).

Обработка результатов исследования выполнялась в среде IBM SPSS v. 23. В соответствии с поставленными вопросами использовали метод MANOVA в режиме общей линейной модели с повторными измерениями, в качестве многомерного и наиболее устойчивого критерия выбран след Пиллая (V). Для уточнения влияния значимых эффектов различных факторов и/или ковариатов применялся метод ANOVA и анализ трендов. Величина эффекта оценивалась по проценту объясненной дисперсии (η²). Анализ ANOVA повторных измерений проводился при необходимости с поправками на отсутствие сферичности (поправки Гринхауза—Гайссера и Хайн—Фельдта по результатам оценки критериев Моучли и Эпсилон). При выявлении значимых эффектов уточнение конкретных межгрупповых различий осуществлялось при помощи парного t-критерия Стьюдента (в модификации Уэлча при неравенстве дисперсий по критерию Левене). Поиск различий у пациентов по данным трех визитов проведен при помощи критерия Тьюки (или Геймса—Хоуэлла при неравенстве дисперсий по критерию Левене). Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза, выбран p<0,05; при значении 0,05≤p≤0,1 говорилось о статистической тенденции. С учетом того, что в основе MANOVA лежат операции с выборочными средними, описание данных и их дисперсии рекомендуется делать в виде: M (95%ДИ–; 95%ДИ+), где M — выборочное среднее, в скобках — нижняя и верхняя границы доверительного интервала.

Результаты

Анализ общего и неврологического статуса у пациентов с COVID-19 по результатам применения анализа ANOVA между двумя группами продемонстрировал значимые различия по шкалам CGI-S (субшкала тяжести состояния: F=8,89; p=0,002; η²=0,169) и ОВИ (F=11,19; p<0,001; η²=0,199), причем наиболее существенные отличия обнаружены по результатам парных сравнений по указанным шкалам на 3-м визите, т.е. после окончания курса терапии (по шкале CGI — t=3,50; d.f.=43,50; p=0,001 и по ОВИ — t=4,10; d.f.=29,08; p<0,001) (табл. 1, рис. 1, 2). Следует отметить, что в ОГ наблюдалась значимая положительная динамика показателей шкал CGI (CGI-S и CGI-I) и ОВИ после окончания лечения по сравнению с первыми двумя визитами (перед началом лечения и на 5-й день терапии). Аналогичной динамики не наблюдалось у больных ГС. Обращало на себя внимание, что разнообразные вегетативные нарушения в обеих группах были наиболее выражены на 5-й день терапии по сравнению с исходными показателями (см. табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей по шкалам CGI и ОВИ у обследованных больных, баллы, M (95% ДИ–; 95% ДИ+)

Примечание. * — статистически значимые различия между группами, p<0,05.

Рис. 1. Динамика показателей по шкале CGI-S.

Рис. 2. Динамика показателей по шкале ОВИ.

У пациентов ОГ наблюдалось существенное уменьшение выраженности астенических проявлений после окончания курса терапии по сравнению с исходным уровнем по шкале MFI-20 (t=7,54; d.f.=45; p<0,001), значимо отличающееся от результатов в ГС (межгрупповые различия — t=7,54; d.f.=45; p<0,001 согласно анализу MANOVA, значимые достоверные изменения в ОГ — Z=–4,56; p<0,001).

Статистический анализ полученных данных продемонстрировал значимые различия показателя сатурации в ОГ по сравнению с ГС (F=4,03; p=0,027; η²=0,086) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей пульсоксиметрии обследованных больных, %, M (95% ДИ–; 95% ДИ+)

Согласно данным анализа ANOVA, были выявлены значимые различия показателей международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового времени (ПТВ), концентрации D-димера и фибриногена у пациентов ОГ и ГС (табл. 3, рис. 3—7). Важно отметить, что наибольшие изменения наблюдались у пациентов ОГ в отношении показателя фибриногена (на 35,6%), что в 2—4 раза больше, чем остальных показателей (табл. 4). Таким образом, с учетом анализа однонаправленной положительной динамики анализируемых маркеров воспаления можно заключить, что применение Цитофлавина у пациентов с COVID-19 имеет значимое влияние на процессы системного воспаления.

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей у наблюдавшихся больных, M (95% ДИ–; 95% ДИ+)

Примечание. * — статистически значимые различия между группами, p<0,05.

Рис. 3. Динамика концентрации в крови фибриногена.

Рис. 4. Динамика концентрации в крови D-димера.

Рис. 5. Динамика концентрации в крови ферритина.

Рис. 6. Динамика значений протромбинового времени.

Рис. 7. Динамика значений МНО.

Таблица 4. Статистическая значимость динамики лабораторных показателей у наблюдавшихся больных

Важно отметить, что все пациенты хорошо переносили комплексную терапию, включающую парентеральный и пероральный прием Цитофлавина. Серьезных или значимых нежелательных явлений выявлено не было.

Заключение

Проведенное исследование показало, что использование у пациентов с COVID-19 с первых дней заболевания последовательной схемы применения Цитофлавина (парентеральный и пероральный этапы) в схеме стандартной терапии способствует достоверному улучшению динамики неврологического и общего статуса (уменьшение выраженности астенических, вегетативных нарушений и повседневной активности). Эти клинические данные сочетаются со значимой положительной динамикой результатов лабораторных методов исследования (маркеров системной воспалительной реакции, нарушений гемостаза и оксигенации), что свидетельствует о значимом влиянии Цитофлавина на процессы воспаления и гиперкоагуляции при COVID-19.

Полученные данные, вероятно, связаны широким спектром входящих в состав Цитофлавина компонентов, играющих важную роль в регуляции метаболических и энергопродуцирущих процессов [34]. Янтарная кислота является эндогенным внутриклеточным метаболитом цикла Кребса, участвующим в энергосинтезирующих процессах, в частности она стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках и улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях. Никотинамид (витамин PP) также активирует клеточное дыхание, стимулирует синтез АТФ и уменьшает выработку IL-2, -5, -6, ФНО-ɑ, оказывая противоспалительное действие [35]. Последние годы обсуждается важная роль никотинамида в формировании и поддержании иммунитета организма, в том числе при коронавирусной инфекции [36—39]. Инозин, являющийся производным пурина — предшественника АТФ, стимулирует синтез ключевых ферментов-нуклеотидов — ФАД и НАД, подавляет продукцию воспалительных цитокинов посредством посттранскрипционного механизма и последующих сигнальных реакций, защищает от шока, обусловленного эндотоксинами, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [40, 41]. Рибофлавин активирует сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса. Кроме того, поскольку сукцинат активно участвует в ресинтезе эндогенной гамма-аминомасляной кислоты в нервных клетках через α-кетоглютаровую кислоту и янтарный полуальдегид, то в совокупности с рибоксином и никотинамидом это свойство янтарной кислоты расширяет возможности применения Цитофлавина в качестве неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и является предпосылкой для назначения Цитофлавина для лечения не только острых состояний, но и хронических заболеваний, в основе которых лежат процессы эксайтотоксичности [34].

Таким образом, в условиях коронавирусной инфекции, характеризующейся выраженным патологическим повышением перекисного окисления липидов, эндотелиальной дисфункцией и нарушением клеточного дыхания с энергодефицитом [4, 5, 9], применение Цитофлавина патогенетически обосновано. В связи с этим целесообразно включение Цитофлавина с последовательным курсом в схемы и протоколы лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 для оптимизации терапии и улучшения течения и исходов заболевания, кроме того, обосновано более длительное применение Цитофлавина и его повторные курсы у пациентов, перенесших COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare no conflict of interests.