Амантадин был синтезирован в 1967 г. в качестве противовирусного средства. Первые сообщения об эффективности амантадина при болезни Паркинсона (БП) были опубликованы в 1969 г. [1]. Противопаркинсонический эффект препарата был обнаружен случайно. Пациентка 58 лет, страдающая БП, принимавшая амантадин в течение 6 нед с противовирусной целью, внезапно обнаружила уменьшение брадикинезии, ригидности и тремора. Отмена препарата привела к возобновлению симптомов. На основании этого опыта R. Schwab и соавт. впервые применили препарат для лечения больных БП и выявили его эффективность у 66% пациентов в виде уменьшения выраженности акинезии и ригидности, а также повышения общей активности и мотивации [1]. Последовавшие за этим сообщением несколько клинических исследований подтвердили эффективность амантадина в монотерапии и в комбинации с препаратами леводопы. Это привело к тому, что в 1973 г. FDA одобрило применение амантадина для «облегчения» симптомов паркинсонизма [2].
Впервые об антидискинетическом эффекте амантадина заговорили в 1990 г., когда были опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого перекрестного исследования, включающего 18 пациентов, в течение 3 нед получавших инфузии амантадина (ПК-Мерц). По результатам этого исследования дискинезии уменьшились у 60% пациентов по сравнению с группой плацебо [3]. За этим исследованием последовало 2 других двойных плацебо-контролируемых перекрестных исследований, подтвердивших антидискинетический эффект амантадина на фоне приема леводопы у 24—50% пациентов [4]. Согласно, опубликованным в 2013 г. рекомендациям EFNS/MDS-ES (European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section), амантадин рекомендован в качестве единственного препарата «для клинической практики» с целью лечения лекарственных дискинезий [5]. Противоречивы данные о долгосрочности клинического эффекта амантадина. Так, в плацебо-контролируемом исследовании A. Thomas и соавт., эффективность препарата отмечалась на протяжении не более 3—8 мес [6]. Следует подчеркнуть, что в исследование были включены пациенты не только с дискинезиями пика дозы, но и с двухфазными дискинезиями и половина пациентов после отмены амантадина отметили значимое усиление дискинезий [7]. В более позднем, также плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами устойчивый эффект амантадина отмечался в течение 1 года. Отмена препарата привела к возобновлению дискинезий и достоверному нарастанию балла по IV части («осложнения проводимого лечения») шкалы UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale — Унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений БП) [8]. В недавнем исследовании AMANDYSK был подтвержден длительный антидискинетический эффект препарата даже через несколько лет применения. В это исследование включены 57 пациентов с леводопа-индуцированными дискинезиями, получавших терапию амантадином в среднем 3,4 года. Пациенты разделены на две группы: первая получала плацебо, вторая продолжала принимать амантадин. Через 3 мес в группе плацебо отмечалось значительное нарастание дискинезий. Более того, 29 пациентов группы плацебо вышли из исследования, 18 из них — в течение 2 нед из-за тяжелых инвалидизирующих дискинезий [8]. Кроме того, в группе плацебо апатия (по оценке ухаживающих) и утомляемость (по результатам тестирования пациентов) были выше. Результаты этого исследования подтвердили долгосрочность антидискинетического эффекта амантадина, а также возможность его влияния на немоторные симптомы заболевания. В работе отмечается, что дискинезии нарастают в среднем через 7 дней после отмены препарата [8].
Итогом этих работ стал опубликованный в 2017 г. метаанализ, включающий 11 рандомизированных исследований (356 больных) с дискинезиями, который показал значительное уменьшение тяжести дискинезий по шкале UPDRS (IV часть — «осложнения проводимого лечения») (p<0,0001), а также по унифицированной шкале оценки тяжести дискинезий (UDysRS) (p<0,00001) по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечено улучшение моторных функций (III часть шкалы UPDRS — «двигательные нарушения»). Клиническая эффективность коррелировала с повышением дозы амантадина [9]. В 2018 г. Международное общество по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам в своем обзоре вновь признало амантадин немедленного высвобождения «эффективным» и «клинически важным» для лечения лекарственных дискинезий [10]. В этом же обзоре амантадин признан эффективным препаратом монотерапии и комбинированной терапии БП [10]. В 2020 г. были опубликованы результаты открытого проспективного исследования COPARK, продолжавшегося 2 года, вновь подтвердившего эффективность длительного применения амантадина с целью коррекции дискинезий [11].
Долгосрочным является эффект амантадина в отношении не только лекарственных дискинезий, но и коррекции основных моторных проявлений заболевания. Интересен опыт израильских коллег, которые использовали инфузии амантадина в течение нескольких месяцев. Обычно инфузии амантадина используются для лечения декомпенсаций заболевания или акинетических кризов курсом 10—14 дней с последующим переходом на таблетированные формы препарата. Опыт долгосрочной инфузионной терапии был представлен впервые. В исследование включены 30 пациентов с паркинсонизмом различной этиологии (бóльшая часть пациентов с БП, а также с мультисистемной атрофией (МСА), надъядерным параличом, сосудистым паркинсонизмом, болезнью диффузных телец Леви) на развернутой стадии заболевания, которым назначался амантадина сульфат (ПК-Мерц) по 200—400 мг/сут в течение 5 дней с последующим переходом на поддерживающие дозы 200—400 мг/сут каждую 1—3 нед. Продолжительность лечения составила 15,1±11,6 мес. Оценка результатов производилась по шкале глобального клинического улучшения как среди пациентов, так и среди ухаживающих лиц. К концу исследования 91% пациентов и 89% ухаживающих отметили улучшение. Детальная оценка симптомов выявила уменьшение тремора, ригидности, количества падений, застываний при ходьбе [12]. Важно отметить, что, несмотря на пожилой возраст пациентов (средний возраст — 73±9,7 года), значимых побочных эффектов не отмечалось. Это исследование интересно еще и тем, что в него включены пациенты с вариантами атипичного и сосудистого паркинсонизма. Нам удалось найти всего несколько исследований, оценивающих эффект амантадина при атипичном паркинсонизме. В одном открытом исследовании у пациентов с МСА отмечалось улучшение моторных функций [13], в другом регистрировался положительный эффект в отношении атаксии [14]. Однако плацебо-контролируемое исследование с применением амантадина при МСА не показало положительных результатов [15].
Если эффективность амантадина как лучшего антидискинетического препарата признана во всем мире, то его профилактическое действие в отношении дискинезий оставалось неясным. В исследовании A. Kim и соавт. включены 80 нелеченых пациентов с БП, которые разделены на три группы. Первая получала амантадин в дозе 150—300 мг/сут, разделенной на 3 приема. По мере необходимости для коррекции симптомов добавлялись препараты леводопы. Вторая группа также первоначально получала амантадин, к которому затем добавлялись для коррекции симптомов агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР), а затем леводопа. Третья группа первоначально получала АДАР, к которым добавлялась леводопа. Результаты исследования показали, что дискинезии развивались во всех группах при присоединении леводопы, но в группах, получавших амантадин, реже. Наименьший риск наблюдался в группе, в которой амантадин назначался без присоединения АДАР [16].
Эффективность амантадинов в отношении немоторных симптомов БП изучена недостаточно. Нет плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, оценивающих спектр немоторных проявлений при БП. Данные одиночных открытых исследований в отношении влияния на тревожно-депрессивные нарушения противоречивы. Вместе с тем результаты экспериментальных исследований и отдельные клинические исследования показали перспективность применения амантадина в отношении когнитивных функций, особенно зрительно-пространственных расстройств [17]. В ретроспективном исследовании с применением амантадина сульфата (ПК-Мерц) был выявлен достоверный эффект препарата в отношении снижения риска развития деменции, что также увеличивало выживаемость пациентов [18]. В исследование включены 593 пациента, которые были рандомизировны на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, продолжительности и тяжести заболевания. Первую группу составили пациенты, получавшие амантадин во время исследования или в прошлом, вторую — пациенты, никогда не получавшие амантадина сульфат. С помощью метода Kaplan—Meier выполнена оценка выживаемости 2 групп пациентов, за конечную точку исследования принято время появление симптомов деменции. Длительность течения БП до развития деменции оказалась значимо больше в группе амантадина (9,1±5,7 года), чем в группе больных, не получавших амантадин (5,9±4,6 года, p=0,0024). Показатели Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) оказались выше в группе амантадина (ПК-Мерца). Вместе с тем у пожилых пациентов, особенно при наличии когнитивных расстройств, следует применять амантадин с осторожностью из-за риска развития возбуждения и галлюцинаторных расстройств. В долгосрочном исследовании AMANDYSK, о котором сказано выше, отмечается положительное воздействие амантадина на апатию и утомляемость [8].
Механизм действия амантадинов
Амантадин имеет уникальный двойной фармакологический профиль (дофаминергический и недофаминергический), который ставит его в отдельный класс противопаркинсонических препаратов. Амантадин представляет собой трициклический амин, относящийся к классу аминоадамантанов. Первоначально противопаркинсонический эффект амантадина связывали с дофаминпомиметическим действием в виде усиления высвобождения дофамина в синаптическую щель и/или блокирования его обратного захвата. Затем у препарата был обнаружен неполный антагонизм к глутаматным NMDA-рецепторам, что определило использование амантадина как антидискинетического средства. Известно, что развитие гиперактивности глутаматной нейротрансмиссии играет значительную роль в патогенезе дискинезий при БП, повышая активирующее влияние кортикостриарного пути на шипиковые нейроны стриатума, что, с одной стороны, усугубляет функциональный дисбаланс базальных ганглиев, а с другой стороны, способствует прогрессированию нейродегенеративного процесса на фоне эксайтотоксичности. Нарастание активности глутаматергических систем было подтверждено в клинических исследованиях с использованием ПЭТ с C-CN 5161 (радиоизотопом, отражающим активность NMDA-рецепторов). У больных БП было продемонстрировано повышение обратного захвата C-CN 5161 в стриатуме и прецентральной коре при назначении леводопы в группе пациентов с леводопа-индуцированными дискинезиями в отличие от пациентов без дискинезий [19]. Долгое время дискутировался вопрос о наличии у амантадина прямого стимулирующего действия на постсинаптические D2-дофаминергические нейроны нигростриарного и мезолимбического путей, подобно действию АДАР. В недавнем исследовании на лабораторных животных с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с радиолигандом [123I] IBZM, имеющим высокий аффинитет к D2-рецепторам, было показано значительное снижение связывания после введения амантадина. Степень связывания уменьшалась при более высоких дозах препарата [20].
На сегодняшний день можно говорить о следующих доказанных механизмах действия амантадинов:
— стимуляция выброса дофамина из пресинаптических окончаний;
— увеличение синтеза дофамина;
— уменьшение обратного захвата дофамина;
— повышение чувствительности к нему дофаминовых рецепторов;
— блокада глутаматных NMDA-рецепторов;
— мягкое антихолинергическое действие (за счет блокады высвобождения ацетилхолина, опосредованного NMDA-рецепторами;
— противовирусное действие, связанное со способностью блокировать проникновение вируса гриппа типа А в клетки) [21].
Нейропротективный потенциал амантадинов связывают прежде всего с антиглутаматергическим эффектом (блокада NMDA-рецепторов). В исследовании на культуре дофаминергических нейронов, предварительно подвергшихся воздействию МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина; вещества, вызывающего гибель нейронов черной субстанции и использующегося для моделирования паркинсонизма), защитный эффект был убедительно продемонстрирован [22]. Обсуждаются и другие возможные механизмы нейропротекции амантадинов. В экспериментальных условиях амантадин предотвращал активацию микроглии и продукцию провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли, простагландины, оксид азота, что свидетельствует о наличии у него прямого противовоспалительного эффекта [23]. Известно, что активированная микроглия является важнейшим звеном нейродегенеративного процесса, усиливая формирование протофибрилл α-синуклеина и их агрегацию [24, 25]. Результаты исследования B. Ossola и соавт. согласуются с результатами экспериментальной работы A. Roman и соавт., в которой было доказано снижение активации макрофагов на фоне применения амантадина [23, 26]. В исследовании на культуре клеток среднего мозга также был продемонстрирован эффект повышения (более чем на 90%) экспрессии GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor — нейротрофического фактора глиальных клеток). Этот эффект подтвержден и в других работах, где амантадин повышал экспрессию нйротрофических факторов (мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и GDNF) в корковых нейронах крыс, а также в клетках глиомы [27, 28]. Стимулирующее действие в отношении GDNF было выявлено и у близкого по структуре препарата — мемантина.
Подтверждением наличия нейропротективного эффекта служит ретроспективное рандомизированное исследование с включением 836 больных БП, показавшее, что пациенты, которые получали амантадин не менее 2 мес (средняя продолжительность приема амантадина составила 37 мес), имели достоверно большую продолжительность жизни (p<0,001) по сравнению с пациентами, не лечившимися препаратами этой группы [29].
Биодоступность пероральной формы амантадина составляет 85—90%. Период полувыведения составляет 10—45 ч. Выводится в неизмененном виде почками. Стационарная концентрация препарата в крови у людей пожилого возраста и пациентов с паркинсонизмом достигается в течение 4—7 дней. Оптимальная доза амантадина (разделенная на 3 приема) составляет 200—300 мг/сут. Последний прием препарата не должен быть позже 16 ч (с целью исключения стимулирующего действия препарата на сон). В РФ амантадины представлены в виде амантадина сульфата (ПК-Мерц) и амантадина гидрохлорида (мидантан). ПК-Мерц — единственный противопаркинсонический препарат, представленный как в таблетированной (100 мг в 1 таблетке), так и в инфузионной форме (раствор, содержащий 200 мг действующего вещества).
Пообочные эффекты амантадинов
Амантадин обычно хорошо переносится. Серьезные пообочные эффекты возникают редко. За счет стимулирующего эффекта амантадина могут отмечаться тревога, раздражительность, возбуждение, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации. Галлюцинации и психотические эпизоды обусловлены развивающейся гиперактивацией мезолимбического и мезокортикального дофаминергических путей и возникают, как правило, у более пожилых пациентов, с нарушением когнитивных функций, обычно в комбинированной терапии. Мягким холинолитическим действием амантадинов объясняют возможные жалобы на сухость во рту, ортостатическую гипотензию, запоры, диспепсию. Поэтому при назначении амантадина вместе с антихолинергическими препаратами следует соблюдать осторожность.
Специфическим пообочным эффектом амантадина могут считаться сетчатое ливедо (livedo reticularis) и отеки в области голени и лодыжек. Сетчатое ливедо было впервые описано S. Shealy и соавт. в 1970 г. [30]. Наиболее частой его локализацией являются нижние конечности. Частота встречаемости варьирует от 2 до 90% [31]. Биопсия кожи не выявляет изменений эпидермиса, дермы или признаков васкулита. Лабораторные показатели, включая тесты на антифосфолипидный синдром, волчаночные антитела, отрицательные [31]. В большинстве случаев это обычный косметический дефект, не требующий отмены препарата. Но в отдельных случаях могут развиваться изъязвления и периферическая нейропатия как результат повреждения мелких сосудов кожи и периферических нервов. В случае нарастания проявлений ливедо терапию амантадинами следует отменить. В литературе встречаются описания развития livedo racemosa (гроздевидного/древовидного), которое в отличие от livedo reticularis характеризуется изменением микроциркуляции, развитием тромботической васкулопатии и более широким распространением, включая колени и область бедер. Обычно livedo racemosa сопровождает развитие ревматоидных заболеваний, таких как системная красная волчанка, и его появление у пациентов с БП, получающих амантадин, может быть проявлением скрыто протекающего аутоиммунного процесса [32].
Кроме того, при длительном приеме амантадина отмечено развитие прогрессирующих изменений эндотелия роговицы. Предлагаемые механизмы эндотелиальной токсичности — идиосинкразическая гиперчувствительность к амантадину и уменьшение количества эндотелиальных клеток [33]. Негативное действие амантадина на роговицу носит дозозависимый характер и наблюдается преимущественно у пациентов, получающих в сутки более 400 мг препарата [34]. Вместе с тем надо отметить, что изменения роговицы отмечаются и у нелеченых пациентов с БП, что связывают с симптомом сухого глаза, а также с редким миганием как проявлением гипокинезии [35, 36]. Наличие возможного негативного влияния амантадина на роговицу требует более внимательного отношения и контроля при назначении препарата пациентам с глаукомой, увеитами, эндотелиальными дистрофиями другого генеза из-за коморбидности негативных эффектов.
Амантадины и COVID-19
Амантадин используется в качестве антивирусного препарата при лечении гриппа типа А, так как он, предположительно, блокирует репликацию вируса на ранних стадиях. В 1976 г. FDA одобрило применение амантадина для симптоматического и/или профилактического лечения гриппа типа А у взрослых [37]. Кроме того, имеется одно исследование in vitro, показавшее терапевтический потенциал препарата в период эпидемии в 2002 г., вызыванной вирусом SARS-CoV-1 [37].
Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2). АСЕ2 экспрессируется большинством органов и тканей, в том числе и нейронами. Вирус проникает в клетки и формирует эндосому. Благодаря липофильной структуре амантадин проникает в мембрану эндосомы, блокирует матриксный (М2) белок ионных каналов, что нарушает высвобождение вириона в клетку [38]. Кроме того, амантадин, возможно, повышает уровень pH в лизосомах, что критично для активации ионных каналов, для которых оптимальна кислая среда (pH=5), тем самым нарушая лизосомальную фазу SARS-CoV-2, препятствуя высвобождению вирусной РНК в клетку, а также влияет на фермент хеликазу, необходимую для репликации вируса [39].
Мемантин также рассматривается в качестве возможного препарата в профилактике COVID-19. Мемантин блокирует глутаматные NMDA-рецепторы, снижая эксайтотоксичное действие глутамата в стволе мозга, а также ингибирует репликацию вируса [40].
На сегодняшний день опубликовано несколько наблюдений, свидетельствующих о возможном защитном эффекте амантадина и мемантина в отношении COVID-19. В исследование, проведенное K. Rejdak и P. Grieb, включены 22 пациента (10 — с рассеянным склерозом, 5 — с БП, 7 — с когнитивными нарушениями), которые получали препараты в стабильной дозе не менее 3 мес (15 пациентов принимали амантадин, 7 — с когнитивными нарушениями — мемантин) У всех был выявлен положительный тест на COVID-19 после контакта с заболевшими, но клиническая картина заболевания не развилась ни у одного пациента [41]. A. Borra представил наблюдение за 75-летней женщиной, страдающей БП на протяжении 16 лет, получавшей препараты леводопы, прамипексол, опикапон, а также амантадин. В анамнезе у нее отмечался рак желудка, по поводу чего она была прооперирована (гастрэктомия по Бильрот II) и получала курсы химиотерапии. У мужа пациентки были диагностированы COVID-19, двусторонняя пневмония, на фоне которой он скончался. Несмотря на непосредственный контакт в течение 2 нед с заболевшим мужем, у пациентки тест на COVID-19 был отрицательным в течение 45 дней наблюдения и симптомы заболевания не развились [42].
Подобные наблюдения позволили ряду авторов рекомендовать амантадины для профилактики COVID-19 в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней после контакта с заболевшим или получении положительного анализа на COVID-19 [43]. Безусловно, для подтверждения защитного эффекта амантадинов требуются клинические исследования. Будет полезно и ретроспективное обобщение результатов на большей когорте больных БП.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.