23 декабря 2020 г. в Москве состоялся Совет экспертов по вопросам реабилитации пациентов с неврологическими проявлениями и последствиями COVID-19.

Предпосылки проведения Совета экспертов

31 декабря 2019 г. средства массовой информации опубликовали данные о появлении ранее неизвестной респираторной инфекции. Были описаны несколько случаев тяжело протекающей пневмонии у пациентов в китайском городе Ухань. Впоследствии выяснилось, что возбудителем инфекционного заболевания стал коронавирус, а само заболевание получило название COVID-19 («Coronavirus disease 2019»). В течение января 2020 г. заболевание распространилось по странам Европы, Северной Америки, Юго-Восточной Азии. Варианты степени тяжести инфекционного процесса были классифицированы в зависимости от клинических симптомов, тяжести проявления воспалительного и интоксикационного синдромов и подразделялись на легкое, среднетяжелое, тяжелое и крайне тяжелое течение. Наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции была и остается двусторонняя пневмония в виде диффузного альвеолярного повреждения с микроангиопатией, у 3—4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). У части больных развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, поражаются также другие органы и системы (ЦНС, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы), возможно развитие сепсиса и септического шока.

В феврале 2020 г. ВОЗ сообщила, что время от начала заболевания до клинического выздоровления в легких случаях составляет приблизительно 2 нед, а выздоровление у пациентов с тяжелым или критическим заболеванием занимает от 3 до 6 нед. Однако стало ясно, что ряд симптомов может сохраняться в течение нескольких недель или даже месяцев. Было выявлено затяжное поражение многих органов или систем, включая легкие, сердце, головной мозг, почки и сосудистую систему, даже у пациентов с легкими проявлениями.

С каждым днем увеличивается количество публикаций по изучению постковидного периода, подтверждающих, что до 90% лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, вне зависимости от тяжести течения предъявляют различные жалобы с выявлением симптомов поражения практически всех органов и систем [1]. В публикациях стали использоваться следующие термины: «long COVID», «post-COVID syndrome» или «post-acute COVID-19 syndrome» — постковидный синдром (ПКС). ПКС получил официальный статус болезни с включением в МКБ-10. Под кодом U09 обозначается «Post COVID-19 condition» (состояние после перенесенной инфекции COVID-19). Этот код позволяет установить связь с COVID-19. Его нельзя использовать в случаях, когда COVID-19 все еще присутствует. ПКС может клинически манифестировать через 3 мес и более после выздоровления.

Наиболее частые клинические проявления ПКС — это патологическая усталость, утомляемость (выраженный астенический синдром), а также когнитивные и аффективные расстройства. Среди аффективных нарушений наиболее часто отмечаются такие как тревога, депрессия в сочетании с диссомнией и паническими атаками. Можно выделить следующие группы симптомов ПКС:

— общая слабость, одышка, ощущение неполноты вдоха, тяжесть за грудиной;

— головные боли, головокружения, хроническая усталость, миалгии, суставные боли;

— аносмия, паросмия, фантосмия, вкусовые расстройства;

— выпадение волос и зубов, кистозные образования в полости челюстей;

— кожные проявления: капиллярные сетки, сыпь, в том числе обширная крапивница;

— нестабильность гемодинамики — лабильность АД и пульса, нарушения ритма сердца;

— когнитивные нарушения, тревога, депрессия, панические атаки, бессонница;

— диарея, не зависящая от диеты или приема лекарств;

— продолжительный субфебрилитет, лихорадка, гипотермия;

— другие многочисленные симптомы.

Проявления ПКС значимо влияют на качество жизни, трудоспособность и могут привести к госпитализации пациента. По мере накопления опыта, знаний проблема ПКС становится невероятно актуальной.

На сегодняшний день выдвинуто много гипотез развития ПКС. Несомненно, что патогенез ПКС связан с базовыми механизмами развития и течения COVID-19. Это может быть прямое повреждение вирусом органов и тканей (нейротропность в сочетании с обострением хронических заболеваний), возможна стойкая виремия при слабом иммунном ответе и образовании антител, хроническое воспаление (в первую очередь эндотелиит — васкулит с микротромбозами и микроциркуляторными нарушениями) и другие иммунные реакции, немалую роль играют психологические факторы, такие как посттравматический стресс. Однако, вероятно, ведущую роль играют воспалительные процессы. Единой патогенетической теории нет. Все гипотезы не противоречат друг другу и различные механизмы могут вносить свой вклад в формирование ПКС. Подчеркивается, что гипоксия сама по себе, даже так называемая тихая гипоксия при бессимптомной ковид-пневмонии, и, безусловно, в сочетании с цитокиновым штормом, может запускать агрессивный аутоиммунный процесс и являться прекурсором для последующего развития нейродегенеративных заболеваний. Белое вещество головного мозга особенно чувствительно к ишемическому повреждению при COVID-19. Есть данные о том, что гипоперфузия головного мозга ускоряет накопление бета-амилоида и связана с патологией тау-протеина и TDP-43, что является патобиохимической основой для развития последующей нейродегенерации. Подтверждением долгосрочных изменений в веществе головного мозга у больных с неврологическими последствиями SARS-CoV-2 являются нейрорадиологические доказательства микроструктурного повреждения и нарушения функциональной целостности головного мозга через 3 мес наблюдения у выздоровевших пациентов с COVID-19.

Когнитивные расстройства при COVID-19

Когнитивные и эмоциональные нарушения являются наиболее частыми проявлениями ПКС и могут быть обусловлены несколькими причинами, такими как прямое повреждение вирусом коры головного мозга и смежных подкорковых структур, нарушение проницаемости структур гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), тромбоз и коагулопатия, косвенные эффекты из-за системных нарушений, не связанных с ЦНС, психологическая травма вследствие изоляции пациентов, сокращение социальных контактов и длительная искусственная вентиляция легких/седация [2]. На сегодняшний день очевидно, что COVID-19, как и другие описанные ранее вирусные энцефалопатии, имеет особое сродство к гиппокампу [3]. Поскольку область гиппокампа играет огромную роль в осуществлении когнитивных (особенно памяти) и эмоциональных функций, можно предположить развитие амнестических нарушений на фоне менее затронутых других когнитивных функций. Лобные доли также упоминаются как нейроанатомическая мишень при COVID-19 [4]; таким образом, также вероятен дефицит исполнительных функций. Также сообщалось о вовлечении орбито-фронтальной коры при COVID-19 [5], что может привести к поведенческому растормаживанию и плохому контролю над эмоциями.

Анализ данных Биобанка Великобритании показал, что COVID-19 чаще встречается у людей, являющихся носителями APOE ε4 [6]. Ранее было показано, что наличие APOE ε4 связано с самой низкой активностью ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (АПФ-2). Выделяют две формы белка АПФ-2: клеточную (белковая молекула, встроенная в мембрану) и циркулирующую (растворимую). Клеточная форма — это полноценный белок, синтезируемый в больших количествах пневмоцитами или энтероцитами тонкой кишки, также активно синтезируется в перицитах. N-концевой пептидазный домен является местом связи АПФ-2 с SARS-CoV-2. АПФ-2 специфически и высоко экспрессируется в микрососудистых перицитах и, следовательно, является вероятной мишенью для SARS-CoV-2. Экспрессия перицитами APOE ε4 способствует низкой плотности ГЭБ из-за недостаточного формирования базальной мембраны [7].

Факторы риска тяжелой инфекции COVID-19 включают пожилой возраст, сопутствующие соматические заболевания, чаще всего артериальную гипертонию, сахарный диабет, ожирение и курение. Эта популяция существенно пересекается с группами риска по развитию умеренных когнитивных расстройств и когнитивному снижению, которые включают пожилой возраст, черепно-мозговую травму, ожирение, гипертонию, курение и сахарный диабет. В совокупности такие факторы риска представляют собой базовый негативный фон для формирования клинически значимого когнитивного дефицита [8]. Еще одним серьезным неблагоприятным прогностическим фактором является сочетание когнитивных и аффективных нарушений, оказывающих взаимно потенцирующий эффект. Исследования когнитивных функций при COVID-19 малочисленны. Были продемонстрированы апатия и дефицит исполнительных функций [9], нарушения внимания [10]. Однако данные по распространенности, клиническим особенностях и структуре пока отсутствуют.

Опубликованные в литературе данные по распространенности аффективных нарушений также крайне противоречивы. По данным метаанализа 68 независимых выборок и подвыборок [11], общая распространенность депрессии среди участников составляет 15,97%, тревожности — 15,15%, посттравматического стрессового расстройства — 21,94%, психологического дистресса — 13,29%. По данным другого метаанализа, включившего 221 970 участников [12], общая объединенная распространенность депрессии, тревоги, дистресса и бессонницы составила 31,4, 31,9, 41,1 и 37,9% соответственно.

В связи с высоким риском развития когнитивных и аффективных нарушений после перенесенного COVID-19 важно выработать единый подход ко всем пациентам вне зависимости от того, имел ли COVID-19 клиническую манифестацию или протекал бессимптомно. Необходимо выстроить систему реабилитации, которая будет включать в себя вопросы диспансеризации, создания регистров пациентов с неврологическими проявлениями COVID-19, разработать унифицированную систему оценки когнитивной, психоэмоциональной сфер, внедрить единые подходы к реабилитации пациентов с уже имеющейся когнитивной дисфункцией и к профилактике потенциально возможных отдаленных неврологических и психопатологических осложнений новой коронавирусной инфекции.

COVID-19: айсберг последствий. Взгляд в прошлое с мыслями о будущем

Эпидемиологический процесс развития и распространения любого инфекционного заболевания всегда имеет определенные закономерности и определенные этапы развития. Нельзя не отметить параллелизм в развитии нынешней пандемии и пандемии испанского гриппа 100-летней давности. Как и пандемия COVID-19, первые случаи были зарегистрированы в Китае, большинство больных умерли в США, а на территорию России вирус попал через Европу. В целом пандемия испанки продолжалась 3 года и привела к гибели не менее 50 млн людей. Параллельно пандемии испанки развивалась другая эпидемия — летаргический энцефалит, возбудитель которой так и не был найден, несмотря на то, что сохранились образцы тканей погибших людей, которые позже изучались с использованием современных методов исследования. Последствиями летаргического энцефалита были случаи поражения черной субстанции и постэнцефалитический паркинсонизм. Случаи постэнцефалитического паркинсонизма развивались через несколько месяцев или лет после перенесенной испанки и летаргического энцефалита. В то же время отсутствие вируса испанки у значительной части больных с летаргическим энцефалитом также требует объяснения и не позволяет признать указанную выше версию как единственную правильную. Тем не менее указанный параллелизм требует объяснения и может указывать на возможность развития нейродегенеративного процесса после других нейротропных вирусных инфекций, в том числе SARS-CoV2.

Таким образом, помимо опасности первичной вирусной инфекции, связанной с преимущественным поражением легочной ткани, пациентам угрожает развитие не только среднесрочных осложнений в виде раннего ПКС (хроническая усталость, депрессия, когнитивная дисфункция, аносмия, дизгевзия, диспноэ), но и долгосрочных осложнений, связанных с развитием нейродегенеративных процессов или комбинации сосудистых и нейродегенеративных заболеваний (в форме позднего ПКС). Причем последние являются стратегически более важными, так как на современном этапе систематизации оказания помощи в амбулаторном звене понимание таких долгосрочных причинно-следственных связей между инфекционным процессом и отсроченными когнитивными и эмоциональными нарушениями остается несформированным.

Острая стадия заболевания продолжается не более нескольких недель. По мере регресса лихорадки, воспалительных изменений в дыхательных путях, разрешения пневмонии примерно у ¹/₃ пациентов, как правило, со среднетяжелым и тяжелым течением сохраняются такие стойкие явления, как нарушение обоняния и вкуса, хроническая усталость, когнитивная дисфункция, диспноэ. Персистирование указанной симптоматики может продолжаться на протяжении многих месяцев без явной динамики и иногда сопровождается такими лабораторными биомаркерами, как повышение C-реактивного белка и ферритина, повышение уровня D-димера, снижение количества лейкоцитов.

Данный симптомокомплекс может быть обозначен как ранний ПКС. Сохранение указанной клинической симптоматики и лабораторных изменений, указывающих на персистирующее воспалительное поражение, создает условия для прогрессирующего нарушения проницаемости структур ГЭБ, формирует предрасположенность или подталкивает к прогрессированию нейродегенеративных изменений. Многие нейродегенеративные заболевания имеют наследственную предрасположенность и возникают лишь после того, как данный пациент встретился с дополнительными внешними факторами, в том числе вирусной инфекцией. В этом убеждают данные современных исследований, включая частое наблюдение случаев развития признаков воспалительного процесса, который в свою очередь создает предпосылки для развития нейродегенеративного процесса, например болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. Связь между COVID-19 и последующим развитием нейродегенеративных заболеваний не может считаться доказанной и, скорее, является гипотетической, хотя имеет четкое патофизиологическое обоснование. Связь между хроническим воспалением и прогрессирующей нейродегенерацией была доказана для пациентов с некоторыми вирусными заболеваниями, например обращает внимание роль вирусных заболеваний в развитии болезни Паркинсона в отношении вирусов гепатита C и varicella zoster [13—15].

Проведенные к настоящему времени исследования показали, что вирус SARS-CoV-2 может оказывать прямое воздействие на ткань головного мозга у пациентов с COVID-19. Рецепторы АПФ-2, которые вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетку, имеются на поверхности нейронов и глиальных клеток [16]. Особенно высокая концентрация рецепторов АПФ-2 в головном мозге отмечается в обонятельной луковице, черной субстанции, области средней височной и задней поясной извилин [13].

Таким образом, вирус SARS-CoV2 может служить триггером нейродегенеративного процесса у предрасположенных лиц. Особенно высокий риск отмечается у людей пожилого возраста, преимущественно мужчин, с сопутствующими кардиоваскулярными и метаболическими расстройствами (в том числе атеросклерозом, гипертонической болезнью, ожирением, сахарным диабетом 2-го типа или нарушением толерантности к глюкозе). Эти факторы повышают риск тяжелого течения COVID-19, а также могут способствовать развитию в последующем нейродегенеративного заболевания или позднего ПКС.

Важнейшим пусковым механизмом развития или ускорения нейродегенеративного процесса может служить активация микроглии, которая в свою очередь может приводить к протеинопатии. В результате активации микроглии выделяются цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа), а также активные формы кислорода, высокая концентрация которых приводит к окислительному стрессу, также способствующему нейродегенерации [17]. В ряде исследований отмечается, что нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы при инфекции SARS-CoV-2 также играет важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний [18]. В пользу возможности развития или ускорения нейродегенеративного процесса после COVID-19 могут свидетельствовать:

— совпадение тех зон головного мозга, которые наиболее подвержены воздействию вируса SARS-CoV-2, с зонами, вовлекаемыми в нейродегенеративный процесс при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера;

— совпадение входных ворот вируса SARS-CoV-2 в головной мозг (обонятельный нерв, кишечник, блуждающий нерв) с входными воротами неизвестного патогенного фактора при болезни Паркинсона [19];

— совпадение первых симптомов при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера (аносмия);

— наличие случаев декомпенсации нейродегенеративных заболеваний, прежде всего, болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви, на фоне острого периода COVID-19 или сразу же после него;

— режим вынужденной социальной изоляции, повышенная тревожность, хронический стресс на фоне пандемии могут быть дополнительными факторами, способствующими нейродегнерации, а также приводить к декомпенсации ранее возникшего текущего хронического прогрессирующего заболевания. Помимо этого, к ухудшению состояния здоровья пациентов с хроническими заболеваниями может привести временное отсутствие плановой медицинской помощи.

Таким образом, необходимо выявлять потенциальные триггеры и предпосылки развития нейродегенеративных осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в анамнезе. Риск развития нейродегенерации и последующих клинических проявлений в когнитивной и поведенческой сферах является социально значимой проблемой, которая может встать перед медицинским сообществом в отдаленном периоде. В связи с этим необходимо уже сейчас приступить к разработке и осуществлению специальной программы диспансеризации больных, перенесших COVID-19, которая включала бы клинический осмотр с подробной оценкой моторики, исследование обоняния, когнитивных функций с целью раннего выявления возможного нейродегенеративного процесса и последующей терапии. Применение препаратов с предполагаемым нейротрофическим действием, таких как Церебролизин, при условии раннего выявления нейродегенеративного процесса может способствовать замедлению его развития. Однако это положение нуждается в специальном исследовании.

COVID-ассоциированные инсульты

На сегодняшний день наиболее понятным для экспертов неврологическим проявлением новой коронавирусной инфекции являются COVID-ассоциированные инсульты. Это одно из первых серьезных неврологических осложнений COVID-19, с которым пришлось столкнуться уже в самом начале пандемии. Новая коронавирусная инфекция ассоциирована с вполне конкретными звеньями патофизиологических механизмов, приводящих к развитию ишемического поражения головного мозга. В основе лежит всем известная триада Вирхова, при этом эндотелиальная дисфункция развивается вследствие вирус-опосредованного истощения АПФ-2 в клетках, что приводит к формированию тромбов in situ. Дополнительно нарушается отношение АПФ-1/АТII, что сопровождается повышением артериального давления, выбросом цитокинов, повышением проницаемости легочных сосудов. В складывающихся патобиохимических обстоятельствах наиболее частыми подтипами ишемического инсульта будут атеротромботический и эмболический варианты, а также множественные лакунарные поражения в случае прогрессирования воспалительной микроангиопатии. Общей характеристикой следует признать большой совокупный объем поражения вещества головного мозга. Так, по данным НМИЦ им. В.А. Алмазова, частота криптогенного подтипа инсульта в период мая—июля 2020 г. составила 65% (из них ESUS — эмболические инсульты с неизвестным источником наблюдались в 28% случаев). Одним из главных факторов, оказывающих влияние на смертность при сочетании COVID-19 и инсульта, явился показатель концентрации C-реактивного белка. Корреляции между концентрацией D-димера и наступлением летального исхода при инсульте на фоне COVID-19 также были достоверными и имели среднюю силу. Высокие уровни D-димера в совокупности со степенью тяжести течения COVID-19 и инсульта требовали назначения антикоагулянтов, что довольно часто приводило к развитию геморрагической трансформации ишемического инсульта. Выраженное системное воспаление провоцировало развитие отека ткани головного мозга, и практически все пациенты должны были получать ту или иную противовоспалительную терапию. Одним из важных результатов анализа ближайших исходов ишемического инсульта с использованием модифицированной шкалы Рэнкина следует признать очень незначительное изменение структуры инвалидизации пациентов при выписке по сравнению с поступлением, что характерно для тяжелых инсультов с обширным поражением ткани мозга, при этом >²/₃ пациентов нуждаются в постоянной помощи и уходе, что серьезно увеличивает нагрузку на систему реабилитации после инсульта. Именно поэтому медицинское сообщество в крайне сжатые сроки было вынуждено определить наиболее эффективную тактику реабилитационного процесса у пациентов с COVID-ассоциированными инсультами на 1-м и 2-м этапах. Обсуждению этих вопросов был посвящен первый Совет экспертов, проведенный в июне 2020 г. На текущий момент с учетом накопленного опыта основные положения 1-го этапа реабилитации можно свести к следующим основным пунктам: нутритивная поддержка, респираторная реабилитация, постуральная коррекция, ранняя мобилизация, физиотерапия, психологическая коррекция. На 2-м этапе реабилитации к вышеперечисленным мероприятиям добавляются аэробная циклическая низкоинтенсивная нагрузка, силовые тренировки, курортология, эрготерапия. Кроме того, учитывая риск формирования отдаленных последствий, необходимо проводить диагностику когнитивного статуса всех пациентов, перенесших инсульт на фоне COVID-19.

Несомненно, что система медицинской реабилитации должна быть комплексной и включать как медикаментозные, так и немедикаментозные методы. Именно на ее 3-м этапе необходим полноценный, всесторонний подход к реабилитации пациентов с неврологическими последствиями и осложнениями COVID-19, методологической основой которого может стать Международная классификация функционирования [20].

Важным этапом двигательной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, будет являться повышение толерантности к физической нагрузке. Для восстановления толерантности к физической нагрузке важно использовать циклические динамические физические упражнения, выполняемые в аэробной зоне энергообеспечения в интервале интенсивности от низкой до умеренной. Пациентам, которые по каким-то причинам не могут или не хотят проходить активную программу реабилитации, при наличии признаков слабости мышц может быть предложена нервно-мышечная электростимуляция [21]. Все пациенты с COVID-19 должны быть оценены для определения потребности в эрготерапии. Эрготерапия должна быть предоставлена всем пациентам, которые в ней нуждаются [22].

Рекомендуется проведение индивидуальных мероприятий по психологической коррекции и психотерапии пациентов, семьи и близких пациента, в том числе в дистанционной форме, для профилактики развития постстрессовых расстройств, депрессии, патологических зависимостей и психосоматических нарушений [23]. Серьезное внимание уделяется стратегиям преодоления стресса, возникшего у пациента в связи с заболеванием. С целью коррекции нарушений психоэмоционального состояния пациента, вызванного паническими атаками, тревогой, депрессией, нарушениями суточных ритмов, сна, могут быть назначены гипнотики, препараты мелатонина, антидепрессанты, транквилизаторы и бензодиазепины [24].

Перспективным направлением в реабилитации пациентов после перенесенной COVID-19, по мнению экспертов, является разработка методик по диагностике когнитивного статуса и последующей когнитивной реабилитации. Для максимального раскрытия реабилитационного потенциала при проведении как когнитивной реабилитации, так и двигательной целесообразно назначение препаратов, влияющих на процессы нейропластичности. Одним из таких препаратов для восстановления больных в постковидном периоде может является Церебролизин. Мультимодальные эффекты Церебролизина направлены на ведущие патогенетические механизмы нейродегенеративных процессов и процессы восстановления структур нервной системы после повреждения. Было показано, что Церебролизин:

— защищает нервные клетки от нейродегенерации, вызванной гипоксией, ишемией, токсическим эффектом глутамата и бета-амилоида [25];

— оказывает выраженное нейроиммунотрофическое действие, тем самым снижает развитие воспалительных явлений (цитокиновый шторм) в ткани, и препятствует гибели нейрональных структур [25] и защищает ГЭБ [26];

— защищает клетки от структурной деградации при ишемическом повреждении мозга за счет увеличения пула МАР2 (microtubule associated protein — нейрональный цитоскелетный белок рассматривается как индикатор первичной стадии повреждения нейронов) [27];

— может стимулировать процесс нейрогенеза и замедлять апоптоз [28, 29].

Имеется большая доказательная база клинических исследований по использованию Церебролизина для восстановления нарушенных функций после инсульта [30, 31], для улучшения когнитивных функций и уменьшения астении [32]. Эти данные позволили включить Церебролизин в клинические рекомендации по реабилитации после инсульта в ряде стран, включая Германию и Канаду.

Заключение

Подводя общий итог, следует сформулировать некоторые выводы относительно тактики ведения пациентов с неврологическими проявлениями новой коронавирусной инфекции. Необходимыми мероприятиями текущего этапа развития помощи пациентам с ПКС являются:

1. Раннее и полноценное использование возможностей нейротрофической/нейрометаболической терапии, учитывая особенности течения инсультов при COVID-19 с целью улучшения прогноза восстановления качества жизни пациентов.

2. Разработка специальной программы диспансеризации больных, перенесших COVID-19, включающей клинический осмотр с подробной оценкой моторики, исследование обоняния, когнитивных функций на амбулаторное этапе оказания помощи с целью раннего выявления и формирования плана профилактики и терапии возможного нейродегенеративного процесса. Возможно, что наилучшая стратегия в этом случае представляет собой комбинацию терапевтических воздействий, направленных на коррекцию нейровоспалительных процессов, митохондриальной дисфункции и окислительного стресса, использование средств с нейрорепаративным действием.

3. Проведение клинического исследования с целью изучения неврологических проявлений/осложнений COVID-19 в Российской Федерации (возможно, в формате регистра) с определением их частоты встречаемости, структуры, степени тяжести, предикторов развития, эффективных методов лечения и реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.