Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к многоочаговому и диффузному поражению ЦНС, ведущее к инвалидизации пациентов и значимому снижению качества жизни [1]. По состоянию на 2019 г. в России проживало 85 230 человек с установленным диагнозом РС [2]. У около 85% пациентов с выявленным РС заболевание носит ремиттирующий (рецидивирующий) характер (РРС) .
Основу терапии РРС [3] составляет профилактика обострений, которая осуществляется с помощью препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Всем пациентам с РРС в целях предотвращения прогрессирования заболевания рекомендовано максимально раннее назначение ПИТРС, в большинстве случаев — первой линии. Как правило, назначенная терапия оказывается результативной, и со временем достигается снижение активности заболевания в виде уменьшения обострений и стабилизации картины МРТ головного и спинного мозга. Однако в ряде случаев не удается достичь эффекта от терапии ПИТРС первой линии.
В случае отсутствия эффекта от терапии ПИТРС первой линии, а также для пациентов с высокоактивными формами РС (ВАРС) рекомендовано применение ПИТРС второй линии: окрелизумаб, алемтузумаб, натализумаб, финголимод. Высокая эффективность этих препаратов была доказана в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКИ) [4—9].
Окрелизумаб, алемтузумаб и натализумаб применяются внутривенно капельно, финголимод — ежедневно внутрь. В большинстве случаев длительность курса терапии алемтузумабом составляет 2 года (часть пациентов могут продолжать лечение в случаях активации заболевания, но не ранее 48 недель после последнего курса терапии [5, 10]), длительность терапии окрелизумабом и финголимодом потенциально не ограничены. Длительность терапии натализумабом на сегодняшний день определяется уровнем титра антител к вирусу JVC — не более 24 мес при титрах ≥1,5.
Окрелизумаб, алетузумаб, натализумаб и финголимод зарегистрированы в России, рекомендованы в отечественных клинических рекомендациях [11], включены в перечени жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), натализумаб, алемтузумаб и окрелизумаб дополнительно включены в перечень федеральной программы «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН).
Большое количество доступных препаратов, которые могут применяться в качестве терапии ВАРС во второй линии, является несомненным преимуществом, поскольку каждый из них обладает своим механизмом действия, перечнем противопоказаний, спектром побочных реакций, а потому позволяет в большей степени индивидуализировать подход к каждому пациенту, приблизив его к оптимальному.
В настоящее время появилась еще одна альтернатива для лечения взрослых больных ВАРС — лекарственный препарат кладрибин (в таблетках). Рекомендуемая суммарная доза препарата составляет 3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год. Длительность курса терапии составляет 2 года.
Эффективность и безопасность кладрибина (в таблетках) изучалась в РКИ CLARITY [12] и его продолжении РКИ CLARITY Extension [13]. Согласно базовому исследованию [12] ежегодная средняя частота обострений для пациентов группы кладрибина (в таблетках) в дозировке 3,5 мг/кг составляет 0,14 (95% доверительный интервал 0,12—0,17), в то время как для пациентов группы плацебо — 0,33 (95% доверительный интервал 0,29—0,38).
С 2020 г. лекарственный препарат кладрибин (в таблетках) зарегистрирован в России, с 2022 г. рекомендован к включению в перечни ЖНВЛП и программу ВЗН.
Целью настоящего исследования является проведение комплексного фармакоэкономического анализа применения кладрибина (в таблетках) в качестве препарата второй линии для взрослых пациентов с ВАРС в Российской Федерации. В рамках исследования осуществлена клинико-экономическая оценка применения кладрибина (в таблетках), а также проведен анализ влияния на бюджет государственной системы здравоохранения РФ.
Материал и методы
Определение вариантов сравнения
Согласно Правилам формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи [14] (далее — Правила), в качестве препарата сравнения при проведении фармакоэкономического исследования необходимо использовать лекарственный препарат (препараты), включенный в перечень ЖНВЛП и применяющийся в текущей практике лечения пациентов по тем же показаниям и в такой же клинической ситуации, что и предлагаемый лекарственный препарат.
С учетом изложенного в настоящем исследовании рассматривались следующие варианты сравнения:
— кладрибин (в таблетках);
— текущая практика лечения больных ВАРС (натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, финголимод).
Для определения стоимости лечения больных РС в условиях текущей практики была проведена оценка частоты назначений рассматриваемых препаратов. Основу для расчетов составили данные о режиме применения изучаемых лекарственных средств (табл. 1) и о государственных закупках данных препаратов в 2020 г. (табл. 2).
Таблица 1. Режимы применения препаратов
| МНН | Режим применения | Дозировка по годам, мг | |
| Натализумаб | В/в капельно 300 мг один раз в 4 недели | Ежегодно | 3900 |
| Алемтузумаб | 12 мг/день в/в капельно, 2 курса терапии с разницей в год — 5 дней и 3 дня соответственно | 1-й год | 60 |
| 2-й год и последующие* | 36 | ||
| Окрелизумаб | Первая доза в/в капельно вводится в 2 этапа: 300 мг препарата в день 1 и 300 мг препарата в день 15. Последующее введение препарата осуществляется в режиме 600 мг каждые 6 мес | Ежегодно | 1200 |
| Финголимод | 0,5 мг перорально ежедневно | Ежегодно | 183 |
| Кладрибин (в таблетках) | 3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год перорально | 1—2 годы | 120 |
| Последующие годы | 0 | ||
Примечание. * — согласно данным [5, 10], для части пациентов показано продолжение терапии. Источник: инструкции по применению препаратов.
Таблица 2. Данные по объемам закупок препаратов в 2020 г.
| МНН | Куплено в 2020 г., уп | Объем закупок в 2020 г., руб. |
| Натализумаб | 20 506 | 2 025 616 970 |
| Финголимод | 6833 | 453 295 281 |
| Окрелизумаб | 1737 | 396 922 243 |
| Алемтузумаб | 2232 | 597 162 337 |
Источник: данные IQVIA.
Дизайн клинико-экономического исследования
На данный момент в научной литературе отсутствуют результаты прямого сравнения рассматриваемых препаратов в РКИ. При этом доступны результаты сетевого метаанализа, в котором рассматривалось применение разных ПИТРС для лечения РРС (16 препаратов) [15]. В числе прочего сравнение эффективности и безопасности кладрибина (в таблетках) проводилось и с рассматриваемыми в настоящем исследовании алемтузумабом, финголимодом, натализумабом и окрелизумабом. Однако в ходе анализа статистически значимые различия как в эффективности, так и в безопасности применения кладрибина (в таблетках) для лечения ВАРС у взрослых по сравнению указанными препаратами выявлены не были.
Результаты сравнительной эффективности из этого сетевого метаанализа были проанализированы с использованием метарегрессии для получения специфических для субпопуляции ВАРС оценок эффективности кладрибина (в таблетках) в сравнении с альтернативными ПИТРС [16]. Для проверки результатов метарегрессии определена возможность проведения согласованного скорректированного непрямого сравнения (MAIC). Метарегрессия продемонстрировала, что кладрибин (в таблетках) имеет сравнимую относительную эффективность с финголимодом, натализумабом, алемтузумабом и окрелизумабом. Кроме того, анализ MAIC показал, что кладрибин (в таблетках) по эффективности сопоставим с алемтузумабом при лечении пациентов с РРС.
В связи с этим в соответствии с Правилами [14],в качестве метода клинико-экономического исследования была выбрана «минимизация затрат».
В ходе анализа учитывались расходы на лекарственную терапию (ЛТ) с применением ПИТРС второй линии, амбулаторные посещения в целях скрининга и мониторинга больных до начала, во время и по окончании лечения, а также расходы на в/в введение лекарственных препаратов в условиях круглосуточного стационара. Все затраты дисконтировались по ставке 5% годовых.
Для целей моделирования было сделано предположение о полном соответствии поведения пациентов рекомендациям, полученным от врача — как в части приема препаратов, так и в части проведения скринингов до, в течение и после окончания терапии.
Период моделирования составил 4 года, что объясняется особенностями режимов применения препаратов. Шаг моделирования составляет 1 год. Данные по среднему весу пациентов, необходимые для расчета дозировки кладрибина (в таблетках), были взяты из РКИ CLARITY [12] — 68,1 кг.
Учет расходов на лекарственную терапию в модели
Стоимость курса терапии с использованием рассматриваемых вариантов сравнения рассчитывалась на основе цен лекарственных препаратов, представленных в табл. 3.
Таблица 3. Цены на лекарственные препараты
| МНН | Цена упаковки, руб. (без НДС) | Форма выпуска | Источник |
| Натализумаб | 89 228,9 | 20 мг №15 | Медиана зарегистрированных в ГРЛС цен |
| Финголимод | 49 270,1 | 0,5 мг №28 | |
| Окрелизумаб | 234 465,9 | 30 мг №10 | |
| Алемтузумаб | 242 906,6 | 12 мг №1 | |
| Кладрибин (в таблетках) | 78 000,0 | 10 мг №1 | Предоставлено производителем |
При этом все цены на лекарственные препараты были увеличены на НДС (10%). Дополнительно для оценки стоимости курса лекарственной терапии были учтены данные о числе пациентов, которым требуется проведение повторных курсов по окончании стандартного двухгодичного лечения [5, 10]. Так, потребность в третьем годе терапии появляется у 3% пациентов, в четвертом — у 7,8% пациентов, в пятом — у 5,6% пациентов.
Учет расходов на амбулаторные посещения
Число амбулаторных посещений, необходимых для скрининга и мониторинга пациентов до, во время и по окончании терапии были рассчитаны на основании российских клинических рекомендаций по лечению РС [11].
Для всех препаратов скрининг до начала терапии включает посещение невролога, проведение МРТ и рентгенографии грудной клетки. Кроме того, для финголимода также рекомендовано посещение офтальмолога, кардиолога, для окрелизумаба — врача-онколога-маммолога (для пациентов женского пола). Для препаратов, вводимых внутривенно, перед каждой инфузией необходимо проведение соматического и неврологического осмотров. Для натализумаба мониторинг лечения состоит из регулярного проведения МРТ (для пациентов с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [17] необходимо более частое проведение процедуры), для финголимода — из однократного на 4 мес. приема посещения офтальмолога, регулярного посещения невролога, для окрелизумаба — из регулярных визитов к неврологу, проведения МРТ (1 раз в год), для алемтузумаба — из регулярных визитов к неврологу, проведения МРТ, проведения 48-месячного лабораторного мониторинга, для кладрибина — только из визитов к неврологу.
Расходы на амбулаторные посещения рассчитывались, исходя из тарифа 571,6 руб./посещение и 4254,2 руб. за одно исследование МРТ, что соответствует финансовому нормативу затрат, предусмотренному Программой государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 г. [18].
Учет расходов на внутривенное введение лекарственных препаратов
Для оценки частоты внутривенного введения ПИТРС были использованы данные инструкций по применению (табл. 4). При этом было сделано предположение о том, что пациенты с равной вероятностью могут получать инфузии в условиях дневного и круглосуточного стационаров. Для расчета стоимости введения была использована модель клинико-статистических групп: группы st36.004 и ds36.002 «Факторы, влияющие на состояние здоровья населения и обращения в учреждения здравоохранения» [19]. Расчетная стоимость одной инфузии в условиях дневного стационара составила 7480 рублей, в условиях круглосуточного стационара — 7776 рублей.
Таблица 4. Количество внутривенных инфузий препаратов
| МНН | Годы лечения | Введение препарата (количество госпитализаций в круглосуточный или дневной стационар) |
| Натализумаб | 1—4 | 13 |
| Финголимод* | 1 | |
| Окрелизумаб | 1—4 | 2 |
| Алемтузумаб | 1 | 5 |
| 2 | 3 | |
| 3** | 0,09 | |
| 4** | 0,23 | |
| Кладрибин (в таблетках) | 0 | |
Примечание. * — прием первой дозы финголимода осуществляется в стационарных условиях; ** — с учетом частоты случаев продолжения терапии.
Источник: составлено авторами.
Методика проведения анализа «минимизация затрат»
Для проведения анализа «минимизация затрат» была рассчитана разница в прямых медицинских расходах за 4 года между кладрибином (в таблетках) и текущей практикой применения препаратов для терапии ВАРС. Расчет осуществлялся с учетом частоты назначений ПИТРС второй линии в текущей практике.
Методика проведения анализа «влияние на бюджет»
Для проведения анализа влияния на бюджет рассматривалось два варианта лекарственного обеспечения больных ВАРС за счет средств бюджета системы государственного здравоохранения:
— с использованием только кладрибина (в таблетках);
— с использованием текущей практики терапии.
Влияние на бюджет определялось как разница в прямых медицинских расходах бюджета на терапию больных ВАРС, получающих по состоянию на 2020 год ПИТРС второй линии за счет общественных средств и проживающих в Российской Федерации, в случае использования того или иного варианта лечения. В анализе влияния на бюджет рассматриваются два сценария обеспечения пациентов необходимыми лекарственными препаратами:
1) полный перевод всех пациентов на кладрибин (в таблетках);
2) лечение в соответствии со сложившейся в 2020 году частотой назначения других препаратов.
Горизонт анализа влияния на бюджет в базовом варианте составляет период 2022—2025 гг. Выбор четырехлетнего периода анализа обусловлен спецификой режимов применения препаратов.
Анализ влияния на бюджет проводился с учетом тех же категорий затрат, что и в рамках анализа «минимизация затрат». Расчет численности целевой популяции пациентов, в том числе их распределение по разным вариантам ПИТРС 2-й линии, проводился на основе данных о государственных закупках таких препаратов за 2020 г. (см. табл. 2).
Анализ чувствительности
Для проверки устойчивости полученных результатов был осуществлен односторонний анализ чувствительности — оценивалось изменение разницы в прямых медицинских расходах в расчете на одного пациента при использовании кладрибина (в таблетках) по сравнению с текущей практикой терапии ВАРС. Изменяемые параметры, а также диапазон их колебаний представлены на рисунке.
При проведении анализа чувствительности влияния на бюджет использовались те же параметры, что и в случае анализа «минимизация затрат», а также дополнительно численность целевой популяции пациентов.
Результаты
Частота назначений ПИТРС 2-й линии в текущей практике
Анализ данных по закупкам ПИТРС второй линии в 2020 г. позволил определить, что соответствующие лекарственные препараты получали 3094 человека. Большая часть больных ВАРС находились на терапии натализумабом — 50,99%. Алемтузумаб получали 18,04% пациентов, финголимод — 16,94% пациентов, окрелизумаб — 14,03% пациентов.
Анализ «минимизация затрат»
В табл. 5 представлены дисконтированные прямые медицинские расходы на одного пациента за 4 года для кладрибина (в таблетках), препаратов сравнения и в среднем в текущей практике. В целом за 4 года все прямые медицинские расходы на терапию кладрибином (в таблетках) составляют 2 019 798 руб., что на 50,1% ниже затрат в условиях текущей практики — 4 050 980 руб. В сравнении с терапией компараторами кладрибин (в таблетках) оказывается на 61% дешевле лечения натализумабом, на 23,7% дешевле терапии финголимодом, на 48,7% дешевле лечения и на 11,4% дешевле терапии алемтузумабом.
Таблица 5. Дисконтированные прямые медицинские расходы в расчете на одного пациента за 4 года, руб./чел
| Вид затрат | Год | Кладрибин (в таблетках) | Текущая практика | Разница между кладрибином (в таблетках) и текущей практикой | ||||
| итого (с учетом частоты назначений) | в том числе | |||||||
| натализумаб | финголимод | окрелизумаб | алемтузумаб | |||||
| Основная лекарственная терапия | 1 | 1 029 600 | 1 156 023 | 1 275 973 | 706 498 | 1 031 650 | 1 335 986 | –126 423 |
| 2 | 980 571 | 1 009 179 | 1 215 213 | 672 855 | 982 524 | 763 421 | –28 608 | |
| 3 | 833 921 | 1 157 345 | 640 814 | 935 737 | 21 812 | –833 921 | ||
| 4 | 800 205 | 1 102 234 | 610 299 | 891 178 | 54 011 | –800 205 | ||
| Итого | 2 010 171 | 3 799 328 | 4 750 764 | 2 630 466 | 3 841 089 | 2 175 230 | –1 789 157 | |
| Расходы на введение препарата | 1 | 0 | 60 649 | 99 160 | 0 | 22 883 | 38 138 | –60 649 |
| 2 | 0 | 54 121 | 94 438 | 0 | 14 529 | 21 793 | –54 121 | |
| 3 | 0 | 47 912 | 89 941 | 0 | 13 837 | 623 | –47 912 | |
| 4 | 0 | 45 802 | 85 658 | 0 | 13 178 | 1542 | –45 802 | |
| Итого | 0 | 208 484 | 369 197 | 0 | 64 427 | 62 096 | –208 484 | |
| Расходы на амбулаторные посещения | 1 | 5 969 | 15 561 | 17 082 | 9399 | 14 046 | 18 226 | –9592 |
| 2 | 1 633 | 9268 | 11 129 | 2722 | 7318 | 11 673 | –7634 | |
| 3 | 1 037 | 9373 | 13 350 | 2592 | 6969 | 6368 | –8336 | |
| 4 | 988 | 8967 | 12 714 | 2469 | 6638 | 6289 | –7979 | |
| Итого | 9 627 | 43 167 | 54 275 | 17 182 | 34 971 | 42 556 | –33 541 | |
| Итого | 1 | 1 035 569 | 1 232 233 | 1 392 216 | 715 896 | 1 068 579 | 1 392 350 | –196 664 |
| 2 | 982 205 | 1 072 568 | 1 320 779 | 675 577 | 1 004 371 | 796 887 | –90 363 | |
| 3 | 1 037 | 891 206 | 1 260 636 | 643 407 | 956 543 | 28 803 | –890 169 | |
| 4 | 988 | 854 974 | 1 200 606 | 612 768 | 910 994 | 61 841 | –853 986 | |
| Итого | 2 019 798 | 4 050 980 | 5 174 237 | 2 647 648 | 3 940 487 | 2 279 882 | –2 031 182 | |
Анализ влияния на бюджет
В ходе анализа влияния на бюджет было выявлено, что в случае перевода всех больных на кладрибин (в таблетках) за 4 года расходы бюджета будет возможно сократить на 6284 млн рублей или на 50,1% (табл. 6). При этом обеспечение больных ВАРС кладрибином (в таблетках) за счет общественных средств оказывается дешевле с первого года терапии.
Таблица 6. Влияние на бюджет ПГГ (все прямые медицинские расходы), млн руб.
| Год | Расходы бюджета | Влияние на бюджет | |
| кладрибин (в таблетках) | текущая практика | кладрибин (в таблетках) минус текущая практика | |
| 2021 | 3203,8 | 3812,2 | –608,4 |
| 2022 | 3038,7 | 3318,3 | –279,6 |
| 2023 | 3,2 | 2757,2 | –2754,0 |
| 2024 | 3,1 | 2645,1 | –2642,0 |
| Итого | 6248,8 | 12 532,7 | –6284,0 |
Обсуждение
Полученные в настоящем исследовании результаты являются в высокой степени устойчивыми к изменениям основных предпосылок анализа. Анализ чувствительности показал, что наибольшее влияние на полученные результаты оказывают вес пациентов и цена кладрибина (в таблетках), непосредственно определяющие стоимость курса терапии данным препаратом, а также цена натализумаба — наиболее часто назначаемого в текущей практике препарата (см. рисунок). Результаты анализа чувствительности влияния на бюджет государственной системы здравоохранения РФ аналогичны результатам, полученным в ходе анализа «минимизация затрат».
Анализ чувствительности разницы в дисконтированных затратах на одного пациента (кладрибин (в таблетках) минус текущая практика), тыс. руб.
К ограничениям исследования можно отнести следующее.
Во-первых, затраты учитывались на полный 4-летний курс. В частности, не учитывалось выбытие пациентов с терапии. Однако до конца неизвестно, есть ли такие различия между вариантами сравнения. Кроме того, не учитывались различия в приверженности пациентов терапии (комплаентности пациентов). Хотя объективных данных об этом нет, логично предположить, что пероральная форма (кладрибин, финголимод) удобнее для пациентов, чем внутривенная (натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб), а возможность прекращения активного лечения по завершении курса лекарственной терапии (кладрибин, алемтузумаб) приводят к большей комплаентности пациентов. С одной стороны, указанные преимущества могут являться клинически важными, однако одновременно это делает препараты, характеризующиеся худшей комплаентностью, более экономически привлекательными, так как расходы на лекарственную терапию некомплаентного пациента снижаются.
Во-вторых, для определения частоты назначения различных препаратов сравнения в данном исследовании использовались данные о закупках данных препаратов в 2020 г. Вместе с тем с 2021 г. в программу ВЗН вошел окрелизумаб, что может в итоге привести к изменениям частоты применения рассматриваемых лекарственных препаратов в будущем.
Заключение
С учетом предложенной компанией-производителем цены на кладрибин (в таблетках), равной 78 000 руб. без НДС за 10 мг, по результатам анализа минимизации затрат данный препарат является экономически выгодной альтернативой по сравнению с текущей практикой терапии ВАРС (натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб), поскольку его применение обеспечивает экономию прямых медицинских затрат в размере 2 031 182 руб. или 50,1% в расчете на пациента за 4 года терапии.
В случае перевода всех больных, для которых в настоящий момент осуществляются закупки ПИТРС второй линии за счет бюджета, на обеспечение кладрибином (в таблетках), расходы бюджетной системы РФ сократятся за четыре года на 6284 млн рублей (50,1%).
Конфликт интересов
Исследование выполнено при финансовой поддержке компании «Мерк».