В соответствии с современными подходами ключевым требованием для достижения максимальной эффективности лекарственной терапии шизофрении, основным и облигатным компонентом которой являются антипсихотики, становится многомерное фармакологическое воздействие, обеспечивающее максимальную редукцию позитивных и аффективных нарушений и одновременно коррекцию базисных негативных расстройств [1]. Предполагается, что подобное комплексное воздействие при условии оптимальной переносимости, т.е. в отсутствие выраженных побочных эффектов, способствующих актуализации как негативных (экстрапирамидные симптомы (ЭПС), седация), так и позитивных (чрезмерная активация) и аффективных (депрессогенные свойства) расстройств, позволит редуцировать взаимодействующие между собой психопатологические симптомы всех дименсиональных рядов. К тому же даст возможность блокировать взаимное амплифицирующее влияние позитивных и негативных расстройств в динамике заболевания, способствуя тем самым улучшению отдаленного клинического и социального прогноза при шизофрении.

Неудовлетворенность общим уровнем эффекта и ограниченность фармакологического воздействия в условиях широкого спектра клинических проявлений шизофрении при использовании антипсихотиков (АП) первого (АПП) и второго (АВП) поколения стимулирует дальнейшую эволюцию препаратов этого класса [2]. Наиболее значимым достижением в решении задачи оптимизации терапии шизофрении на современном этапе является разработка антипсихотиков так называемого третьего поколения (АТП): арипипразола, брекспипразола и карипразина. В отличие от АПП и АВТ, действие которых основано на блокаде дофаминовых D2 рецепторов, клинические эффекты новейших препаратов базируются на механизме парциального агонизма к дофаминовым D2 и D3 рецепторам [3]. Одновременная избирательная блокада гиперактивности и восполнения дефицита дофаминергической активности в соответствующих корковых и подкорковых областях обеспечивает недостижимое в нужном объеме для АП предыдущих поколений комплексное терапевтическое влияние на симптомы основных кластеров шизофрении, включая позитивные, негативные, депрессивные и когнитивные [3, 4].

Новейший антипсихотик карипразин (Реагила)¹ открывает новый подкласс в ряду АТП. Важным отличием карипразина от двух других АТП, арипипразола и брекспипразола, является смещение пропорции рецепторного профиля: предпочтительный парциальный агонизм к D3 и в значительно меньшей степени — к D2 рецепторам дофамина [4]. Фармакодинамический профиль карипразина дополняется целым рядом свойств, расширяющих потенциал препарата для коррекции отличающейся полиморфизмом психопатологической симптоматики при шизофрении и обеспечивающих благоприятный профиль переносимости/безопасности. Значимый парциальный агонизм к 5HT1A и антагонизм к 5HT2B и 5HT2A рецепторам серотонина проявляются антидепрессивным, анксиолитическим и прокогнитивным эффектами, снижением риска экстрапирамидных симптомов, гиперпролактинемии, половых дисфункций; слабый антагонизм к серотониновым 5HT2C и гистаминовым H1 рецепторам снижает риск метаболических и эндокринных побочных эффектов, повышения аппетита, прибавки в весе, минимизирует уровень седации; отсутствие аффинитета к норадренергическим α1A, холинергическим M1 и другим рецепторам снижает риск целого ряда нежелательных эффектов, включая ортостатическую гипотензию, тахикардию, запоры, задержку мочи и др. [5, 6].

Применение карипразина на этапе купирующей терапии манифестных приступов и экзацербаций шизофрении

Эффективность карипразина в купировании острых психозов при шизофрении подтверждена в серии предрегистрационных рандомизированных, плацебо-контролируемых 6-недельных исследований, в совокупности насчитывающих 2144 пациентов взрослого возраста [7—10]. В результате были получены убедительные доказательства значимого превосходства карипразина в дозе 1,5—6 мг/сут относительно плацебо как по основному показателю — редукции стартового среднего суммарного балла PANSS (MD=7,26, 95% ДИ: 4,83—9,68 и MD=9,71; 95% ДИ: 6,78—12,65 соответственно), так и по всем другим параметрам оценки: PANSS позитивные симптомы, PANSS негативные симптомы, PANSS эффект (респондеры), Шкала качества жизни при шизофрении, 4-я ревизия (Schizophrenia Quality of Life Scale — revision 4) и CGI-I (Шкала общего клинического впечатления). Значимых различий в уровне эффекта относительно плацебо между дозами 1,5—6 и 6—12 мг/сут не выявлено ни по одному из приведенных показателей.

В ходе анализа объединенной базы данных регистрационных исследований показано, что увеличение суточной дозы карипразина до средней и максимальной сопровождается значительным повышением эффекта преимущественно у пациентов молодого возраста с наиболее тяжелой симптоматикой и наименьшей длительностью заболевания. Предполагается, что эти данные могут свидетельствовать о специфических особенностях фармакологического профиля карипразина, поскольку в исследованиях других АП подобных корреляций не установлено либо выявлены обратные соотношения между дозой и эффектом под влиянием указанных факторов [11].

При опосредованном сравнении с другими АП на основании выраженности эффекта относительно плацебо (разница в баллах PANSS) в купирующей терапии обострений шизофрении карипразин несколько уступал некоторым АВП (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон) при сопоставимости с другими АВП (азенапин, луразидон, зипрасидон) и АТП (арипипразол) [9, 12].

Применение карипразина для профилактики рецидивов шизофрении

На основании убедительных результатов длительного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования карипразина, представленных в серии публикаций, наряду с купирующей терапией он зарегистрирован так же как препарат для длительной поддерживающей/профилактической терапии взрослых пациентов с шизофренией [13—17].

В исследовании участвовали 200 взрослых пациентов с шизофренией в стабильной ремиссии после перенесенного психотического эпизода (фаза открытой купирующей терапии карипразином), которым методом рандомизации назначалось продолжение терапии карипразином (n=101) в фиксированной суточной дозе 3, 6 или 9 мг или плацебо (n=99). Длительность поддерживающей терапии варьировала от 26 до 72 нед. Согласно принятым критериям (увеличение баллов PANSS, госпитализация в психиатрический стационар, агрессивное поведение или суицидальный риск), рецидивы в течение указанного периода отмечались у 47,5% пациентов в группе плацебо и лишь у 24,8% — в группе карипразина. Время до рецидива также было значительно больше при переводе на плацебо в сравнении с продолжением приема карипразина (HR 0,45, 95% ДИ 0,28—0,73). Приведенные показатели сопоставимы с результатами оценки профилактической эффективности АП второго и третьего (арипипразол, брекспипразол) поколений (см. таблицу).

Профилактическая эффективность атипичных антипсихотиков при шизофрении в сравнении с плацебо

Применение карипразина на этапе длительной поддерживающей терапии

Согласно опубликованным данным, карипразин выступает в качестве единственного антипсихотика с доказанным в соответствии с современными методологическими требованиями превосходством в терапии негативных симптомов. Доказательства эффективности карипразина в лечении негативных симптомов получены в 26-недельном рандомизированном двойном слепом сравнительном (без плацебо-контроля) исследовании карипразина 4,5 мг/сут и рисперидона 4 мг/сут у 460 взрослых пациентов с преобладающими и стойкими негативными симптомами [26]. В исследовании показано значимое превосходство карипразина в редукции негативных симптомов (динамика баллов фактора негативных симптомов шкалы PANSS), достигающее уровня значимости с 14-й недели и далее стойко нарастающее до завершения срока исследования. В результате дифференцированной оценки динамики отдельных симптомов установлен широкий профиль «антинегативного» эффекта карипразина: наиболее выраженное воздействие карипразин оказывал на уплощенный аффект, эмоциональную отгороженность, пассивно/апатическую социальную отгороженность, малоконтактность, нарушение абстрактного мышления, т.е. на 5 из 7 негативных симптомов, оцениваемых в PANSS [27].

Как свидетельствуют материалы цитируемых публикаций, различия между карипразином и рисперидоном в редукции негативных расстройств отмечаются уже через 1 нед терапии и далее неуклонно нарастают (до уровня статистически значимых с 14-й недели), о чем свидетельствует динамика как суммарного балла, так и баллов по отдельным пунктам негативных симптомов шкалы PANSS [26, 27]. Дополнительное подтверждение раннего первичного эффекта препарата в отношении негативных симптомов было получено в отечественном открытом 28-недельном исследовании монотерапии карипразином (1,5—6 мг/сут) у 60 пациентов с преобладающими персистирующими негативными симптомами [28]. Несмотря на краткий период оценки (относительно современных представлений о необходимости длительной фармакотерапии для достижения значимого эффекта), обнаружена клинически и статистически значимая редукция негативных симптомов, верифицированная снижением баллов стандартных психометрических шкал: редукция на 2,3 пункта балла подшкалы негативных симптомов PANSS, на 4,9 пунктов суммарного балла шкалы негативных симптомов CAINS. При этом практически во всех случаях наблюдался разной степени выраженности активирующий эффект препарата, проявляющийся у большинства пациентов в первые дни приема препарата повышением активности, а также небольшими, но отчетливыми признаками улучшения в эмоциональной сфере. Следует также отметить минимальную выраженность экстрапирамидных расстройств. В нескольких случаях (4 из 60 больных) отмечалась чрезмерная активация с признаками умеренного психомоторного возбуждения (включая явления акатизии, инсомнические расстройства, но без экзацербации позитивных симптомов), послужившая причиной отмены препарата.

Эффективность при замене других антипсихотиков при шизофрении с преобладанием негативных расстройств

Перспективность применения карипразина в качестве замены другим антипсихотикам с целью улучшения результата терапии в случаях за пределами развернутого психоза подтверждена в специальном исследовании [29]. В нем участвовали 116 (60% мужчин) взрослых амбулаторных больных шизофренией (71% — параноидная форма (F20.0), 13% — простая (F20.6) и 9% — «другая» (F20.8)) с выраженными негативными симптомами, не имевших ранее опыта лечения карипразином. До перевода на карипразин пациенты получали типичный нейролептик галоперидол (19,8%) или один из атипичных антипсихотиков: клозапин (12,1%), кветиапин (32,8%), оланзапин (20,7%), рисперидон (16,4%), амисульприд (10,3%) или препарат третьего поколения арипипразол (19,0%). В большинстве случаев замене предшествовала комбинированная терапия — сочетание АП с бензодиазепинами (28,5%), антидепрессантами (39,7%), нормотимиками (19,8%) и/или гипнотиками (3,5%). Половина (49%) пациентов получали антихолинергические средства для коррекции ЭПС.

Основной причиной замены у 81% пациентов была недостаточная эффективность предыдущего антипсихотика, при этом у большинства из них — неудовлетворенность коррекцией негативных симптомов (89%), реже — когнитивных нарушений (50%) и аффективных расстройств (40%). Использовались разные методики замены: одномоментная (38,8%) или перекрестная (61,2%).

Методика терапии карипразином предусматривала 16 нед наблюдения и гибкий режим дозирования. Большинству (87%) пациентов карипразин назначался в минимальной дозе 1,5 мг/сут, в остальных случаях — от 3 до 6 мг/сут. По завершении предусмотренных недель лечения доза карипразина с примерно равной частотой составляла 3, 4,5 или 6 мг/сут (28, 28 и 30% соответственно) и лишь в единичных наблюдениях (6%) оставалась на уровне 1,5 мг/сут.

Для оценки эффективности использовалась оригинальная шкала SAND (Краткая оценка негативного домена), предусматривающая оценку 5 негативных симптомов (ангедония, уплощенный аффект, абулия, апатия и асоциальность) и 2 основных позитивных расстройств (бред и галлюцинации) по методике, аналогичной CGI (Общее клиническое впечатление). Стартовые показатели шкалы SAND свидетельствуют о наличии в выборке пациентов преимущественно с легкой и умеренно выраженной симптоматикой с преобладанием негативных расстройств: суммарный балл 18,1 (из 42 возможных), негативные симптомы 16,5 6 балла (из 30 возможных), позитивные симптомы 1,6 балла (из 12 возможных).

В течение 16 нед терапии карипразином наблюдалась значимая положительная динамика как состояния в целом, так и негативных и позитивных симптомов в отдельности: снижение стартового показателя на 7,3 (минимальное квадратичное среднее), 6,3 и 0,9 балла соответственно. По завершении курса лечения карипразином выраженное улучшение зафиксировано в 38%, минимальное — в 35% наблюдений и лишь у 11% пациентов улучшения не отмечалось.

Согласно проведенному в конце исследования анкетированию, подавляющее большинство врачей оценили эффективность и переносимость карипразина как «удовлетворительные» (73 и 84% соответственно), из них как «полностью удовлетворительные» — 32 и 45% соответственно.

Переносимость и безопасность

В диапазоне зарегистрированных доз (1,5—6 мг/сут) карипразин обладает одним из наиболее благоприятных профилей переносимости и безопасности среди антипсихотиков при как краткосрочной купирующей, так и длительной поддерживающей терапии. Он сопоставим с АТП арипипразолом и брекспипразолом и АВП луразидоном и превосходит все другие антипсихотики второго и первого поколений [30]. При этом карипразин обнаруживает некоторые преимущества относительно других АТП — арипипразола и брекспипразола, вызывая с меньшей частотой и выраженностью прибавку в весе и сонливость [31].

По данным цитированных выше исследований, недостатки карипразина в контексте переносимости ограничиваются ЭПС и акатизией. В рамках краткосрочной купирующей терапии эти побочные эффекты фиксировались чаще, чем при использовании плацебо, и обнаруживали отчетливую дозозависимость: 14,8 и 18,8% для ЭПС, 9,1 и 12,5% для акатизии в дозах 1,5—3 и 4,5—6 мг/сут соответственно в большинстве случаев оценивались как легкие или умеренные. Препараты для купирования ЭПС значительно чаще назначались при терапии карипразином — 21,9% против 8,7% для плацебо. При длительной терапии единственным побочным эффектом в числе нежелательных явлений, послуживших причиной преждевременной отмены терапии у приблизительно 2% пациентов, была акатизия (другие причины — обострение психотической симптоматики). Согласно сравнительным оценкам, риск акатизии при использовании карипразина в лечении шизофрении (а также аффективных заболеваний, включая биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство) выше, чем при назначении некоторых других АП, включая АТП брекспипразол и АВП азенапин и луразидон [32, 33].

Карипразин, как и два других АТП, в отличие от АП предыдущих поколений не обнаруживают значимого риска кардиометаболических осложнений и гиперпролактинемии. По данным метаанализа [34], при сравнении 18 АП установлено, что карипразин наряду с арипипразолом, брекспипразолом и двумя АВП, зипрасидоном и луразидоном, характеризуется наилучшим профилем метаболических побочных эффектов (наихудшие показатели установлены для клозапина и оланзапина).

Кроме того, как краткосрочное, так и длительное применение карипразина не сопровождается значимыми изменениями в показателях сердечно-сосудистой системы (интервал QT, артериальное давление, частота сердечных сокращений) и в биохимических показателях крови (уровнь общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП, АСТ и АЛТ).

Заключение

Преимущества карипразина в пределах всего диапазона зарегистрированных доз, от 1,5 до 6 мг/сут, как препарата с оптимальным набором свойств для коррекции негативных симптомов дополняются благоприятным профилем переносимости и безопасности как при купирующей, так и противорецидивной терапии [10, 26]. Минимальные показатели частоты и выраженности побочных эффектов, потенциально усугубляющих негативные симптомы (ЭПС, седация) в совокупности с минимальным либо отсутствующим риском кардиотоксичности, метаболических нарушений (включая прибавку в весе), инсулинорезистентности, гиперпролактинемии не ограничивают возможности длительного применения карипразина в отличие от многих других антипсихотиков.

В соответствии с установленным в исследованиях клиническим профилем карипразин обладает широким спектром эффективности, определяющим возможности успешного его применения на всех этапах терапии шизофрении. Карипразин эффективен как на этапе купирования психотических обострений, так и при длительной поддерживающей терапии, обеспечивающей как эффективную профилактику рецидивов заболевания, так и непрерывную редукцию негативных расстройств и резидуальной позитивной симптоматики. Эти свойства обеспечивают целый ряд важных дополнительных (относительно большинства других антипсихотиков) возможностей в решении главной задачи — достижении максимально возможного качества симптоматической и функциональной ремиссии и, в конечном итоге, — ресоциализации и повышении качества жизни пациентов с шизофренией. Этому способствуют преемственность терапии на всех этапах лечения, повышение уровня комплаенса, минимизация/отсутствие тягостных и угрожающих здоровью побочных эффектов.

Особая ценность карипразина в отличие от всех других антипсихотиков определяется верифицированным более эффективным воздействием на негативные симптомы, как ядерные (первичные) так и вторичные (редукция депрессивных и резидуальных позитивных симптомов, явлений когнитивного дефицита). В условиях современной доказательной медицины именно карипразину отводится роль препарата первого выбора в лечении пациентов с шизофренией с преобладанием негативных расстройств (второе место отводится АВП амисульприду, далее — другим АП новых поколений) [35].

В данном контексте особое значение приобретают недавно опубликованные данные об эффективности замены на карипразин других антипсихотиков в связи с их недостаточной эффективностью в коррекции негативных симптомов [29]. Полученные в этом исследовании подтверждения эффективности карипразина в отношении как негативных, так и резидуальных позитивных симптомов служат достаточным доказательством целесообразности такого подхода с целью улучшения отдаленного клинического и функционального прогноза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

¹ Карипразин (Реагила), компания «Гедеон Рихтер», зарегистрирован в РФ в 2019 г. для купирующей и поддерживающей терапии шизофрении у взрослых в дозах от 1,5 до 6 мг/сут. В 2021 г. зарегистрированы дополнительные показания: маниакальные, смешанные и депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве у взрослых.