В последние десятилетия в связи с развитием когнитивной нейронауки особенно актуальным становится поиск патогенетических оснований психических расстройств. Одним из перспективных направлений такого поиска являются трансдиагностические исследования, в рамках которых в фокусе внимания оказываются отдельные психопатологические, нейрофизиологические, нейроанатомические и другие дименсии, которые могут быть как общими, так и различающимися при психических расстройствах. Это направление актуально для диагностики, поскольку устанавливает нейробиологические механизмы психических нарушений и осуществляет поиск их объективных критериев, что может способствовать повышению обоснованности диагностических решений. Особый интерес в этом контексте представляют расстройства личности (РЛ) в силу своей клинической неоднородности, что может подразумевать и их различную патогенетическую природу.
Ранее были выделены две категории психопатических личностей на основании преобладания у лиц с шизоидным и параноидным РЛ нарушений мышления, а у лиц с истеро-возбудимыми чертами — нарушений в эмоциональной сфере [1]. Подобное разделение нашло отражение в классификациях DSM-III и DSM-IV. Однако такая дифференциация основана на описательных характеристиках.
Неоднократно отмечались феноменологическое сходство шизоидного и параноидного РЛ и шизофрении [2, 3] и трудности их дифференциальной диагностики [4]. Расстройства личности этих типов рассматриваются как более тяжелые [5] и менее подверженные лечению, чем другие РЛ [6].
Для объективизации дифференциации ведущих радикалов РЛ, а также шизоидного и параноидного РЛ от шизофрении представляется целесообразным использование в исследовании нейрофизиологических эндофенотипов (НЭ) шизофрении как специализированных тестов, имеющих доказанное влияние генетических факторов и позволяющих оценить сохранность функциональных нейронных сетей мозга [7]. Для наиболее полной характеристики когнитивных функций оптимально использование набора тестов, показатели которых включены в список валидных НЭ шизофрении и который позволяет оценить как ранние неосознаваемые, так и поздние этапы селективного внимания, а также исполнительные функции (executive functions — контроль поведения) [7, 8]. Исходя из этого, перспективным представляется анализ предстимульного торможения акустической стартл-реакции (АСР), торможения компонента вызванного потенциала (ВП) P50, амплитуды ВП P300, параметров выполнения теста с антисаккадами. Оценка этих показателей, демонстрирующих стабильные нарушения при шизофрении, также имеет значение в связи со сходством шизоидного и параноидного РЛ с шизофренией.
Предполагается, что одновременное использование в анализе совокупности нейрофизиологических параметров и включение в исследование двух групп контроля (нормы и больных шизофренией) позволит осуществить многомерную нейрофизиологическую характеристику когнитивных процессов и дать их более дифференцированное и точное описание в двух группах испытуемых с РЛ.
Таким образом, целью исследования явилась нейрофизиологическая объективизация интранозологической дифференциации ведущих радикалов (шизоидного/параноидного и истерического/эмоционально неустойчивого) внутри типологического круга расстройств личности, а также интернозологической дифференциации шизоидного/параноидного РЛ от шизофрении.
Материал и методы
Исследование проведено с участием праворуких мужчин в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст 31,4±0,7 года) без симптомов органического церебрального поражения. Две основные группы составили испытуемые с диагнозом РЛ (рубрики F60 и F61 по МКБ-10), которые были разделены на две подгруппы: РЛ1 — с шизоидным/параноидным радикалами (16 человек) и РЛ2 — с истерическим/эмоционально неустойчивым радикалами (18 человек). В соответствии с МКБ-10 у лиц группы РЛ1 были диагностированы параноидное (F60.0), шизоидное (F60.1) и смешанное РЛ (F61). В группе РЛ2 — эмоционально-неустойчивое (F60.3), истерическое (F60.4) и смешанное РЛ (F61). Данные сопоставляли с показателями здоровых (группа Н) и больных с диагнозом шизофрении (группа Шз, рубрика F20). В разных тестах численность групп Н и Шз варьировала: в группе Н — от 35 до 86 человек, в группе Шз — от 20 до 67 человек.
Критерии включения: возрастной диапазон от 20 до 55 лет, праворукость, мужской пол, для клинических групп также соответствие диагнозам расстройства личности (F60 и F61) и шизофрении (F20).
Критерии невключения: для клинических групп — наличие коморбидной органической психической патологии и зависимости от психоактивных веществ (ПАВ); для контрольной группы — наличие черепно-мозговой травмы, родственников с психическими заболеваниями, обращения к психиатру в прошлом, употребление алкоголя и ПАВ.
Исследования проводились в экранированной кабине, обследуемые располагались в удобном кресле. Акустические стимулы предъявляли бинаурально с помощью наушников.
Предстимульная модификация акустической АСР
Для возбуждения АСР использовали широкополосные звуковые импульсы (105 дБ, 40 мс — основные стимулы), подаваемые с интервалом от 15 до 22 с. Для получения феномена предстимульного торможения (ПСТ) предстимулы (75 дБ, 20 мс) подавали перед основным стимулом (ОС) с интервалом опережения (ИО) 60 мс.
Величину АСР оценивали по электромиограмме (ЭМГ) круговой мышцы правого глаза (m.orbicularis oculis). ЭМГ регистрировали с помощью 4-канального нейромиографа («МБН», Россия). Далее получали интегрированную ЭМГ (ИЭМГ), по которой определяли амплитуду и латентность максимального отклонения от базовой линии (20 мс после основного стимула) в интервале 20—200 мс после ОС. Величину ПСТ вычисляли в процентах по изменению средней амплитуды АСР в пробах, включающих предстимул, относительно проб без предстимула [9]. Как эндофенотип шизофрении рассматривают снижение ПСТ в условиях предъявления предстимула с ИО 60 мс с правого глаза [10].
В анализ вошли данные 86 человек из группы Н, 67 — из группы Шз, 14 — из группы РЛ1, 18 — из группы РЛ2.
ЭЭГ регистрировали с помощью 64-канального компьютерного электроэнцефалографа Synamp2 («Compumedics Neuroscan», Австралия) с частотой опроса 1000 Гц, монополярно. Для получения ВП использовали специализированные программные блоки для предъявления стимулов (Stim2) и обработки записей ЭЭГ (Scan 4.5) («Compumedics Neuroscan»).
P50. Для получения феномена торможения компонента ВП P50 использовали парные звуковые стимулы (85 дБ, 1 мс) с интервалом между стимулами в паре 500 мс. После удаления артефактов и цифровой фильтрации в полосе от 20 до 100 Гц проводилось раздельное усреднение ЭЭГ с синхронизацией по первому и второму стимулам в паре. Параметры P50 оценивали в отведении Cz (зона вертекса). После первого стимула (S1) максимальный позитивный пик выбирался автоматически в интервале от 40 до 90 мс. После второго стимула (S2) пик определяли как максимальное позитивное отклонение в интервале ±10 мс от латентности P50 на стимул S1. Амплитуда P50 измерялась относительно предшествующего негативного пика. Торможение P50 (относится к эндофенотипам шизофрении) оценивали по соотношению амплитуд P50 на стимулы S2 и S1 (A2/A1) [9].
Для анализа были использованы данные 72 человек в группе Н, 76 — в группе Шз, 14 — в группе РЛ1, 18 — в группе РЛ2.
P300. Регистрация ВП проводилась в стандартной двухстимульной парадигме oddball с вероятностью предъявления целевого стимула (тон, 2000 Гц, 75 дБ, 50 мс; 60 стимулов) — 20% и нецелевого (тон, 1000 Гц, 60 дБ) — 80% с интервалом между стимулами 1,8—2,2 с. Испытуемым давалась инструкция нажимать на клавишу в ответ на предъявление целевого стимула.
Перед усреднением (от момента включения целевого стимула) запись сегментировалась на эпохи анализа в 1000 мс, которые подвергались низкочастотной фильтрации с частотой среза 8,5 Гц. P300 определяли как максимальное позитивное отклонение в интервале от 250 до 400 мс после стимула, амплитуду оценивали относительно базовой линии, в качестве которой использовали среднее значение потенциалов в интервале 200 мс перед целевым стимулом [11]. Анализировали амплитуду и топографию P300 по данным 9 отведений: лобных (Fz, F3, F4), центральных (Cz, C3, C4) и теменных (Pz, P3, P4). К эндофенотипам шизофрении относится снижение амплитуды P300 [8].
В анализ вошли данные 35 человек из группы Н, 34 — из группы Шз, 10 — из группы РЛ1, 14 — из группы РЛ2.
Тест с антисаккадами
Исследования проводили в затемненном помещении. Для зрительной стимуляции использовали три красных светодиода, расположенных на табло по горизонтальной линии на уровне глаз испытуемого. Светодиод в центре зрительного поля служил в качестве центрального фиксационного стимула (ЦФС), а светодиоды, расположенные в 10° справа и слева от ЦФС — в качестве периферических стимулов-мишеней (ПС). Испытуемым давалась инструкция удерживать взор на ЦФС, а при включении ПС совершать саккаду в точку, расположенную в противоположном зрительном поле симметрично ПС. Длительность ЦФС составляла от 1200 до 1400 мс. ПС включался одновременно с выключением ЦФС, длительность ПС составляла 100 мс. Предъявляли 3 блока стимулов по 45 реализаций в каждом.
Регистрировали горизонтальную электроокулограмму (ЭОГ) и 19 каналов ЭЭГ на нейрокартографе («МБН», Россия) с постоянной времени 0,3 с. Начало саккад и их направление определяли автоматически по сигналу ЭОГ. Анализировали процент ошибочных ответов (т.е. рефлекторных саккад, направленных к ПС), для правильных саккад определяли латентный период (ЛП) и его вариативность (коэффициент вариации). В список эндофенотипов шизофрении включен процент ошибок [8].
Для получения медленных потенциалов записи ЭЭГ трансформировали к постоянной времени 5 с, а затем проводили обратное усреднение ЭЭГ, триггером для которого служил момент включения ПС [12]. Анализировали медленные негативные потенциалы, развивающиеся в период после предъявления предупреждающего стимула (ЦФС) и ожидания пускового стимула (ПС), которые являются аналогом условно-негативной волны (УНВ, Contingent Negative Variation — CNV) и отражают активацию коры. Количественную оценку амплитуды УНВ проводили в интервале 1000—800 мс до момента предъявления ПС в лобном и центральном медиальных электродах (Fz, Cz), соответствующих префронтальной коре (ПФК), в которых амплитуда УНВ максимальна. С учетом динамики шизофрении и нарастания дисфункции ПФК с течением времени в анализ антисаккад в группу Шз были включены только больные с длительностью заболевания >5 лет [12].
В анализ вошли данные 43 человек из группы Н, 20 — из группы Шз, 12 — из группы РЛ1, 14 — из группы РЛ2.
Статистическая обработка данных включала дисперсионный анализ ANOVA и сравнение средних с использованием пакетов программ STATISTICA.8 и SPSS.17 (США).
Протокол исследования и текст информированного согласия были одобрены локальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (г. Москва) (протокол №36/3 от 06.12.2021) и соответствуют принципам Хельсинкской декларации. Все участники предоставили письменное информированное согласие перед проведением исследования.
Результаты
Результаты сравнительного анализа показателей, отнесенных к кандидатам в эндофенотипы шизофрении, в четырех экспериментальных группах представлены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели нейрофизиологических тестов в обследованных группах
| Показатель тестов | Группа Н | Группа Шз | Группа РЛ1 | Группа РЛ2 |
| Предстимульное торможение АСР (%) | 59,2±4,8 | 37,2±4,8** | 39,5±11,1* | 45,5±11,9 |
| Торможение P50 (%) A2/A1 | 0,51±0,03 | 0,89±0,08** | 0,77±0,14* | 0,59±0,06 |
| Амплитуда P300 (мкВ) Pz | 9,47±0,44 | 5,20±0,40*** | 7,80±1,43 | 7,61±0,87*, ## |
| Амплитуда P300 (мкВ) Fz | 8,36±0,54 | 5,46±0,55*** | 7,62±1,30 | 8,82±0,83## |
| Ошибочные реакции в тесте с антисаккадами (%) | 5,2±0,6 | 16,8±3,0*** | 10,9±1,9* | 14,1±2,5** |
Примечание. Обозначения значимости различий: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001 — по сравнению с группой нормы; ## — p<0,01 — по сравнению с группой шизофрении.
Предстимульное торможение АСР было снижено в группах Шз (p<0,01) и РЛ1 (p<0,05), в группе РЛ2 значимых отличий от нормы не обнаружено.
Латентный период АСР был существенно выше в группе Шз по сравнению группами Н (p<0,01) и РЛ2 (p<0,05), в группе РЛ1 также наблюдалась тенденция к повышению этого показателя (p<0,1) (см. табл. 1).
Уровень торможения P50 был значительно ниже нормативного в группах Шз (p<0,01) и РЛ1 (p<0,05), в то время как группа РЛ2 не демонстрировала отличий от нормы (см. табл. 1).
P300. Наиболее высокие значения амплитуды P300 наблюдались в группе Н, а наиболее низкие — в группе Шз, значения групп РЛ1 и РЛ2 были промежуточными (рисунок, а), что согласуется с результатами предыдущих исследований [11]. Попарное сравнение групп методом ANOVA (GLM, repeated measures) по схеме 3 Области (F, C, P)×3 Латеральности (медиальная, левая, правая) обнаружило значимость фактора «Группа» при сравнении группы Шз с группами Н (F(1,62)=32,31, p<0,001), РЛ1 (F(1,38)=5,07, p=0,030) и РЛ2 (F(1,42)=10,73, p=0,002), что свидетельствует о закономерном генерализованном снижении амплитуды P300 у больных шизофренией по сравнению с остальными группами. Сравнение средних показало высокодостоверное снижение амплитуды P300 в группе Шз относительно групп Н (p<0,001) и РЛ2 (p<0,01) во всех отведениях; в то же время для группы РЛ1 достоверных различий не найдено при сравнении как с группой Н, так и с группой Шз, что, очевидно, обусловлено высокой внутригрупповой дисперсией.
Амплитуда P300.
а — амплитуда P300 (мкВ) в отведениях средней линии — лобном (Fz), центральном (Cz) и теменном (Pz) в группах Н, РЛ1, РЛ2 и Шз; б — амплитуда P300 в отведениях левого и правого полушарий в группах Н, РЛ1 и РЛ2.
Особенностью группы РЛ2 было нарушение зональной топографии амплитуды P300 с максимумом во фронтальной области (см. рисунок). Это обусловило значимость фактора «Группа × Область» при сравнении группы РЛ2 с группами Н (F(2,96)=10,86, p<0,001) и РЛ1 (F(2,48)=3,93, p=0,026). Средние значения амплитуды P300 в группе РЛ2 были достоверно ниже по сравнению с нормой в теменных отведениях Pz (p<0,05) и P3 (p<0,01).
Помимо этого, наблюдались межгрупповые отличия по межполушарной асимметрии — в группе РЛ2, в отличие от остальных групп, амплитуда P300 была выше в правом полушарии, а не в левом (см. рисунок, б). Соответственно анализ ANOVA по схеме 3 Области × 2 Полушария показал при сравнении групп РЛ2 и Н значимость взаимодействия «Группа × Область × Полушарие» (F(2,96)=4,33, p=0,018), а при сравнении групп РЛ1 и РЛ2 — «Группа × Полушарие» (F(2,48)=4,16, p=0,022).
Антисаккады. Больные всех клинических групп выполняли тест существенно хуже, чем здоровые испытуемые: процент ошибок был статистически значимо выше нормы (см. табл. 1). Оценка количества ошибок в зависимости от стороны предъявления ПС обнаружила в группе РЛ2 асимметрию. В ответ на стимул слева процент ошибок был значительно выше, чем на стимул справа (18,52±3,67 и 10,18±2,53% соответственно, p=0,041). При сравнении групп РЛ2 и Н для показателя процента ошибок было значимым взаимодействие «Группа × Полушарие» (F(1,54)=9,36, p=0,003).
Медленные негативные потенциалы позволяют оценить уровень активации коры в связи с выполнением антисаккад. Амплитуда УНВ в группах РЛ1 и РЛ2 не отличалась от группы Н, в то же время в группе Шз амплитуда негативного отклонения была существенно снижена не только относительно группы Н, но и групп с РЛ (табл. 2).
Таблица 2. Амплитуда условно-негативной волны в обследованных группах
| Электрод | Группа Н (n=43) | Группа РЛ1 (n=12) | Группа РЛ2 (n=14) | Группа Шз (n=20) |
| Fz | –1,07±0,18 | –1,23±0,27 | –1,24±0,36 | +0,26±0,31 *, **, ++ |
| Cz | –0,75±0,15 | –0,42±0,14 | –0,66±0,19 | –0,20±0,12 *, # |
Примечание. * — p<0,01 — по сравнению с группой Н; ** — p<0,01 — по сравнению с группой РЛ1; # — p<0,1; ++ — p<0,01 — по сравнению с группой РЛ2.
Обсуждение
Анализ показателей, отражающих ранние неосознаваемые этапы селективного внимания, показал характерное для шизофрении значимое снижение уровня торможения P50 и ПСТ стартл-реакции в группах Шз и РЛ1 с шизоидным/параноидным радикалами. В соответствии с современными представлениями [9, 13, 14] эти показатели отражают эффективность механизмов фильтрации сенсорных и сенсомоторных сигналов, а их изменения могут приводить к неадекватной оценке поступающей информации, фрагментарности восприятия и мышления, снижению рабочей памяти и другим когнитивным нарушениям, характерным для шизофрении.
Снижение амплитуды P300 в клинических группах относительно нормативного уровня может свидетельствовать о нарушениях функциональной организации нейронных сетей, вовлеченных в процессы внимания и принятия решения. Генерализованное снижение амплитуды P300 у больных шизофренией по сравнению с остальными группами, найденное в нашей работе, подтверждает результаты многочисленных исследований [8]. В группе РЛ1 снижение амплитуды P300 также носило диффузный характер, однако было менее выраженным.
Группа РЛ2 с истерическим/эмоционально неустойчивым радикалами характеризовалась максимумом амплитуды P300 во фронтальных отведениях, и это, по данным литературы, предполагает усиление роли фронтолимбической активации в процессе идентификации целевых стимулов. При выполнении теста oddball было найдено усиление активности гиппокампа, передней поясной коры и дорсолатеральной префронтальной коры [15, 16]. В ряде исследований показано увеличение фронтальной амплитуды P300 у пациентов с паническими атаками [17, 18]. Как полагают, гиперактивность фронтолимбических отделов мозга ассоциируется с высоким уровнем тревожности и эмоциональной реактивности. Кроме того, в группе РЛ2 найдено смещение межполушарного баланса по амплитуде P300 в правое полушарие.
С этими данными согласуется обнаруженная в группе РЛ2 асимметрия по количеству допущенных ошибок при выполнении теста с антисаккадами, которое было почти вдвое выше на стимул слева. Исходя из того, что в нашей экспериментальной парадигме левосторонние стимулы изначально обрабатываются в правом полушарии, можно сделать заключение об ослаблении центральных тормозных процессов преимущественно в правом полушарии, которое проявилось как нарушение торможения рефлекторных реакций.
Таким образом, совокупность полученных результатов соотносится с характерными для лиц группы РЛ2 нарушениями эмоциональной сферы.
Анализ амплитуды УНВ в лобных и центральных зонах коры показал, что в группах с РЛ (РЛ1 и РЛ2) амплитуда УНВ не отличалась от нормативного уровня и была значительно снижена у больных шизофренией.
Выполнение антисаккад предъявляет высокие требования к ПФК [19]. УНВ отражает упреждающую активацию коры на этапе саккадической преднастройки [20—22]. Ранний этап УНВ, который анализировали в данной работе, связан с когнитивными аспектами подготовки поведенческого ответа — внимания, ожидания, планирования и программирования [12]. Снижение активации лобно-центральных отделов коры при выполнении антисаккад при шизофрении было найдено в ряде исследований и отражает феномен «гипофронтальности» [19, 22]. С увеличением длительности заболевания дисфункция ПФК усиливается вследствие нарастания не только функциональных, но и микроструктурных нарушений [23]. С поражением лобных долей при шизофрении связывают негативную симптоматику и нарушения мышления [24].
Нормативные значения амплитуды УНВ у лиц с РЛ свидетельствуют о сохранности ПФК, однако низкое качество выполнения антисаккад в группах РЛ1 и РЛ2 позволяет предположить снижение функционального состояния ПФК и эффективности ее активации. Ранее аналогичные данные нами были получены для больных шизофренией, перенесших первый психотический эпизод [12].
Совокупность полученных данных показывает близость к шизофрении, прежде всего, шизоидного/параноидного РЛ. В то же время, несмотря на частичное феноменологическое подобие, они являются концептуально различными психопатологическими категориями. С точки зрения традиционной категориальной модели диагностики шизофрения представляет прогредиентное (т.е. прогрессирующее по внутренним патологическим механизмам) заболевание, проявляющееся сочетанием продуктивных и негативных расстройств и характеризующееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики) [25]. В отличие от шизофрении РЛ изначально концептуализировались не как заболевания, а как особые состояния, аномалии психики, имеющие дизонтогенетическую природу и стойкий характер [26—28].
Поскольку при РЛ отсутствует прогредиентность, можно ожидать, что обнаруженное нами снижение функционального состояния ПФК обусловлено иными механизмами, такими как нарушения характера взаимодействия с другими системами мозга (отвечающими за восприятие, эмоции, мотивацию, память и др.). Очевидно, что этот аспект требует дальнейших исследований.
Заключение
Проведенное исследование показало, что формирование ведущих радикалов РЛ ассоциируется с индивидуальными особенностями организации функциональных систем мозга. Для группы РЛ1 с шизоидным/параноидным радикалами на нейрофизиологическом уровне обнаружены сходные с больными шизофренией нарушения показателей, относящихся к эндофенотипам шизофрении. Это согласуется с клиническими данными, что РЛ этого типа чаще встречаются у родственников лиц, страдающих шизофренией [29], и имеют общие с шизофренией генетические факторы риска [30]. В группе РЛ2 с истерическим/эмоционально неустойчивым радикалами обнаружены особенности, которые свидетельствуют прежде всего о повышенной эмоциональной реактивности и ослаблении тормозных процессов в правом полушарии, более тесно связанным с эмоциональной сферой. Таким образом, разные типологические варианты личностных расстройств обладают условно-специфической тропностью к психопатологическим состояниям разного спектра.
Научная работа выполнена по теме государственного задания «Развитие современных теоретико-методологических и методических основ судебно-психиатрической экспертизы и профилактики общественно опасных действий с разработкой и внедрением инновационных диагностических технологий, направленных на обеспечение качества и доказательности судебно-психиатрических решений, укрепление специализированной отраслевой службы и повышение безопасности граждан» (регистрационный номер НИОТКР 121041300173-1).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.