Болезни системы кровообращения являются ведущей (47%) причиной в структуре смертности в Российской Федерации. Смертность от цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) составляет около 31% в структуре смертности от болезней системы кровообращения. У лиц трудоспособного возраста смертность от ЦВЗ составляет 29,2 на 100 тыс. населения [1]. По данным отчета The 2016 Global Burden of Disease, каждый 4-й человек перенесет инсульт в течение жизни. Ежегодно в мире развивается 9,6 млн инсультов, из них 85% — ишемических [2]. Сложные взаимосвязи между генетическими факторами, факторами сердечно-сосудистого риска, возрастом пациентов, влиянием факторов окружающей среды, курением, злоупотреблением алкоголем в различных сочетаниях играют важную роль в развитии как острой, так и хронической цереброваскулярной недостаточности (ЦВН).
ЦВН может быть как хронической (вследствие болезни мелких сосудов различного генеза или атеросклеротического поражения, венозного застоя, изменения реологических свойств крови, сердечной или легочной недостаточности и др.), так и обусловленной повторными острыми эпизодами дисциркуляции. Ишемия ткани мозга характеризуется снижением мозгового кровотока ниже функциональной нормы и приводит к развитию митохондриальной дисфункции. Уникальная функция митохондрий состоит в генерировании энергии, преимущественно в форме аденозинтрифосфата — АТФ. Способность митохондрий продуцировать большое количество АТФ приводит к тому, что в условиях ишемии мозга митохондрии вырабатывают высокореактивные формы кислорода, токсичные для микроокружения, формируя окислительный стресс, служащий триггером для включения биохимического каскада апоптоза. Апоптоз оказывается завершающей стадией дисфункции митохондрий. По данному патобиохимическому принципу развертываются и ишемическая патология мозга и/или нейродегенеративные процессы, а также процессы старения мозга.
Особая опасность развития окислительного стресса в ЦНС определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма мозга. Головной мозг составляет 2% от общей массы человека, но при этом утилизирует от 20 до 35% всего потребляемого кислорода (O2). Интенсивность потребления O2 нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей (350—450 мкл O2/г в 1 мин по сравнению с 70—90 для сердца, 1,6—2,4 — для скелетных мышц, 9—24 — для фагоцитирующих лейкоцитов) [3—6]. Дополнительным фактором развития окислительного стресса в ткани мозга является высокое содержание в ней липидов (около 50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых — субстрат перекисного окисления липидов [7]. При этом активность ферментативных антиоксидантных систем (каталаза, глутатион-пероксидаза) в мозге значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития и патологических последствий окислительного стресса.
Особое внимание в последние годы уделяется вопросу образования патологической цепи, формирующейся на фоне окислительного стресса, основой которой является развитие первичного системного гуморального ответа (цитокиновый ответ) и в последующем — развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД), приводящей к разрыву гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [8]. ЭД обусловлена нарушениями клеточного энергетического метаболизма сосудов, в том числе микрососудов, что в первую очередь сопряжено с нарушением функций митохондрий [8—12]. ЭД — универсальный процесс, основными проявлениями которого являются ремоделирование сосудистой стенки, нарушения регуляции сосудистого тонуса, запуск иммуновоспалительных процессов, а также многочисленные патологические эффекты на тканевые, клеточные и гуморальные звенья гемостаза.
В норме ГЭБ, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных веществ, с другой — обеспечивает транспорт газов, питательных веществ, изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь отдельным мононуклеарным клеткам мигрировать в ЦНС. В результате этого ЦНС является изолированной и чужеродной системой для иммунной системы [7, 13, 14]. Нарушение проницаемости ГЭБ при ишемии мозга обусловлено гиперактивацией протеолитических ферментов, развитием нейровоспаления из-за имеющейся гипоперфузии ткани мозга. В целом иммунная дисфункция и воспаление — основные факторы в генезе нарушений целостности ГЭБ. Особенностью функционирования мелких церебральных сосудов является их тесное взаимодействие с нейронами, которое во многом опосредовано глиальными клетками, прежде всего, астроцитами. Нейроны, астроциты и сосудистые клетки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты) функционально тесно связаны между собой и формируют нейроваскулярные единицы [9, 12, 15]. Деятельность нейроваскулярных единиц может нарушаться уже на ранних стадиях формирования ЦВН, что связано с функциональным разобщением их основных элементов, приводящим к нарушению целостности ГЭБ на уровне мелких сосудов. Нарушение ГЭБ сопровождается вазогенным отеком мозга, транссудацией плазменных белков и периваскулярным энцефалолизисом, активацией микроглии и развитием воспалительных процессов. Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывает активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления клетками головного и спинного мозга. При этом на эндотелиоцитах увеличивается экспрессия молекул адгезии, что способствует проникновению лейкоцитов в мозговую ткань. Полученные данные об участии в патогенезе ЦВН изменений иммунного статуса с образованием воспаления как в области сосудов, так и в самом веществе мозга, формировании сложного каскада молекулярных процессов окислительного стресса, апоптоза, а также стимуляции и развитии нейропластичности имеют большое значение для понимания клинических закономерностей, объяснения клинико-нейровизуализационных несоответствий, а также открывают перспективы разработки новых терапевтических стратегий.
Химическая регуляция физиологических и патологических процессов поддержания постоянства клеточного состава ткани мозга осуществляется многоступенчатой системой, включающей соединения различной структуры и сложности. В настоящее время определяют 6 классов химических регуляторов, которые участвуют в организации очень сложной и подвижной системы жизнедеятельности мозга: низкомолекулярные органические соединения, физиологически активные пептиды, нейротрофические и ростовые факторы, цитокины, гормоны и сигнальные белки. С этих позиций современные представления позволяют рассматривать причину развития ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге как нарушение соразмерности синтеза и функционирования компонентов перечисленных систем химических регуляторов [16].
В последние годы интерес исследователей привлекает изучение рецепторов для эндогенных метаболитов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые первоначально были описаны как семейство рецепторов, активируемых гормонами, нейротрансмиттерами и другими медиаторами. В последние годы увеличилось количество открытых GPCRs, которые активируются эндогенными метаболитами. Становится очевидным, что рецепторы для эндогенных метаболитов имеют значительный потенциал в качестве мишеней для новых фармакоэкономических стратегий [17]. Эндогенным лигандом одного из G-белков — SUCNR1, является сукцинат. Накопление внеклеточного сукцината, прежде всего, связано с его утечкой из митохондрий, что встречается при тяжелом клеточном повреждении, гипоксии, свободнорадикальных процессах, митохондриальной дисфункции и разобщении окислительного фосфорилирования. Сукцинат накапливается внеклеточно при ишемии, токсемии и гипергликемии, что позволяет при хроническом воздействии этих патологических состояний превысить уровень чувствительности рецепторов. Следовательно, SUCNR1-рецепторы могут рассматриваться как сенсоры клеточных стресс-индуцированных повреждений и гипоксии.
Сукцинат может индуцировать синтез противовоспалительных белков, стресс-адаптационных гормонов, экспрессию гена гонадоторопин-релизинг гормона, а также влиять на пищевое поведение. Известно, что сукцинат реализует сигнальную функцию через сукцинатный рецептор SUCNR1/GPR91, сопряженный с G-белком [17, 18]. SUCNR1 экспрессируется во всех органах и тканях, в подавляющем большинстве типов клеток, является сенсором внеклеточного уровня янтарной кислоты, продукция которой митохондриями увеличивается в условиях гипоксии, ишемии и интоксикации. Активация SUCNR1/GPR91 нейронов активирует Gαq-белок-сопряженные сигнальные пути, причастные не только к ангиогенезу, но и к биогенезу митохондрий, контролируемому транскрипционным коактиватором PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha) [18—21]. PGC-1α интегрирует метаболические и нейрогормональные сигналы, служит детектором энергетического состояния клетки и осуществляет тонкую настройку митохондриального аппарата клеток к текущим энергетическим потребностям. PGC-1α активирует транскрипционные факторы (nuclear respiratory factor, NRF; proliferator peroxisome activated receptor, PPAR; estrogen-related receptor, ERR), контролирующие экспрессию генов ферментов дыхательной цепи митохондрий, β-окисления высших жирных кислот, цикла трикарбоновых кислот, ангиогенных факторов и антиоксидантных ферментов, т.е. обеспечивает усиление тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования без ущерба от окислительного повреждения [22, 23]. Количество активаторов митохондриогенеза крайне ограничено и включает фибраты — агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (индуцируют PGC-1α); метформин, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеозид (AICAR) — активаторы AMP-активируемой протеинкиназы (фосфорилируют и активируют PGC-1α); изофлавоноиды (ресвератрол) — активаторы деацетилазы Sirt1 (деацетилируют и активируют PGC-1α) [23], при этом фибраты и метформин способны оказывать нейротоксические эффекты [22, 24].
Фармакотерапия ЦВЗ включает использование целого ряда препаратов различной направленности действия. Основу патогенетического лечения ЦВЗ составляют препараты, улучшающие церебральную гемодинамику, антигипоксанты, антиоксиданты, ангио- и нейропротекторы, метаболические препараты. Применяемые лекарственные препараты должны обладать многокомпонентным механизмом действия, влияющим на разные звенья ишемически-гипоксического каскада формирования данной патологии. Значительный интерес представляет поиск агонистов и антагонистов SUCNR1-рецепторов как потенциально перспективных средств фармакотерапии гипоксических расстройств. Понимание механизмов управления и регулирования метаболических функций в норме и при патологии позволит разработать принципиально новые фармакологические стратегии для предотвращения или лечения этих расстройств [24].
Одним из наиболее изученных антиоксидантных препаратов с мультимодальным механизмом действия является Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат). Мексидол представляет собой комбинацию этилметилгидроксипиридина и янтарной кислоты. Янтарная кислота является естественным веществом и присутствует в тканях организма. В комплексе с аммиаком и аминами янтарная кислота образует сукцинамид и его N-замещенные аналоги (R-H, алкильная или арильная группа). Наличие сукцината в структуре Мексидола имеет принципиальное значение для проявления его фармакологических свойств. Наиболее важными являются антигипоксантный, антиоксидантный, мембранотропный эффекты Мексидола, способность модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, а также восстанавливать нейромедиаторный баланс [24—27]. Широкий спектр фармакологических эффектов препарата реализуется на нейрональном, сосудистом и метаболическом уровнях.
Эффекты Мексидола хорошо изучены в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [24—52]. Действие Мексидола направлено, прежде всего, на свободнорадикальное окисление в биомембранах и внутри клетки. Препарат ингибирует процессы перекисного окисления липидов, повышает активность супероксидоксидазы и церулоплазмина, снижает повышенный в мозге при патологии уровень оксида азота (NO). Данный препарат в условиях гипоксии обладает способностью улучшать энергетический статус клетки и восстанавливать процессы в цикле Кребса, индуцировать митохондриогенез, подавлять аскорбатзависимое (неферментативное) и НАДФН2-зависимое перекисное окисление липидов, повышать активность Se-зависимой глутатионпероксидазы, снижать активность индуцибельной NO-синтазы и связывать супероксидный анион-радикал, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность [24, 25—27, 33—37]. В экспериментальных исследованиях показано, что курсовое введение Мексидола в дозах 40 и 100 мг/кг сопровождается дозозависимой индукцией сукцинатного рецептора SUCNR1 и белков-маркеров биогенеза митохондрий: транскрипционного ко-активатора PGC-1α, транскрипционных факторов (NRF1, TFAM), каталитических субъединиц дыхательных ферментов (NDUFV2, SDHA, cyt b, COX2) и АТФ-синтазы (ATP5A) в коре головного мозга аутбредных крыс-самцов различного возраста, что свидетельствует о сукцинат/SUCNR1-опосредованной индукции церебрального митохондриогенеза [24, 27, 34—37, 39—45].
Установлена вовлеченность Мексидола в механизмы индукции церебрального митохондриогенеза, что определяет возможность его использования для коррекции возрастзависимой и патологической регрессии биогенеза митохондрий в мозге, наблюдаемой при старении, ишемических и нейродегенеративных заболеваниях. Выявленный факт индукции Мексидолом биогенеза митохондрий в мозге расширяет представления о его механизме действия и терапевтическом потенциале, так как известно, что подавление митохондриального биогенеза и дисфункция митохондрий составляют патогенетическое звено ишемического повреждения мозга, нейродегенеративных заболеваний, старческих когнитивных нарушений и других неврологических расстройств. В экспериментальных исследованиях показано, что фрагмент молекулы Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридин) при курсовом применении обладает способностью улучшать мнестические процессы и двигательные навыки у пожилых беспородных крыс. Установлено также, что Мексидол оптимизирует процессы обучения и памяти, нарушенные у старых мышей, улучшая как обучение, так и хранение и воспроизведение информации [24, 27, 33, 34, 36, 37, 39, 40].
Фармакологические эффекты Мексидола хорошо изучены в ходе клинических исследований, наряду с его высокой клинической эффективностью доказана и его безопасность. Достаточно упомянуть, что за последние годы исследования клинической эффективности Мексидола прошли более чем в 26 научных центрах и неврологических клиниках университетов Российской Федерации. Показано, что благодаря мультимодальному механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов (церебропротективного, противогипоксического, антистрессорного, ноотропного, вегетотропного), а также положительному влиянию на кровообращение головного мозга, улучшению реологических и коагуляционных свойств крови, лечение Мексидолом приводит к стойкой компенсации течения хронической ишемии головного мозга.
В 2021 г. завершено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (МЕМО). Данное исследование было проведено в 15 клинических центрах, расположенных на территории Российской Федерации и Республики Узбекистан. В исследовании участвовали 318 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет. Результаты убедительно свидетельствуют о высокой клинической эффективности длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ). Положительная динамика на фоне длительной последовательной терапии препаратами Мексидол (в/в инъекции по 500 мг/сут — 14 дней) и Мексидол ФОРТЕ 250 (перорально по 250 мг 3 раза/сут — 2 месяца) носила нарастающий характер при динамическом наблюдении. Статистически достоверные различия между группами по Монреальской шкале когнитивной оценки (MoCA), шкале тревоги Бека, шкале равновесия и ходьбы Тинетти, шкале CGI определялись уже со 2-й недели терапии (завершение парентерального введения). Статистически достоверные различия между группами по результатам выполнения теста замены цифровых символов, опроснику SF-36 (психологический компонент здоровья) и шкале MFI-20 выявлялись с 4-й недели лечения (парентеральная фаза и месяц пероральной терапии). Статистически достоверные различия между группами по опроснику А.М. Вейна отмечены по завершении длительной последовательной терапии. Следовательно, терапия Мексидолом приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИМ, как когнитивные, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. Одновременный значимый регресс всех основных клинических проявлений ХИМ является важным аргументом в пользу того, что терапия Мексидолом оказывает влияние на патогенетические основы хронического сосудистого поражения головного мозга, не ограничиваясь симптоматическим улучшением. Результаты статистического анализа частоты возникновения нежелательных явлений, показателей лабораторных анализов и физикального обследования продемонстрировали отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами по основным показателям безопасности, что свидетельствует о хорошей переносимости последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 и о профиле безопасности, сопоставимом с плацебо, в том числе у пациентов, получавших препараты базисной терапии (антиагрегантные, антигипертензивные, гиполипидемические) [52].
Таким образом, Мексидол непосредственно влияет на патогенетические факторы формирования ишемически-гипоксического повреждения мозга, обладает высокой клинической эффективностью при лечении различных форм ЦВН. Препарат безопасен в применении, хорошо переносится, что позволяет рекомендовать применение Мексидола в повседневной практике для лечения пациентов с хронической ЦВН в качестве средства патогенетической терапии у больных с когнитивными, эмоциональными, вегетативными и двигательными нарушениями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.