Когнитивные нарушения (КН) являются облигатным клиническим синдромом хронической ишемии головного мозга (ХИГМ), составляют ядро клинической картины и развиваются задолго до формирования других неврологических синдромов [1—5]. Сосудистые КН имеют характерный неамнестический фенотип с преимущественным нарушением регуляторных функций (планирования и организации произвольной деятельности), ослаблением внимания. Они обусловлены поражением мелких пенетрантных артерий, кровоснабжающих базальные ганглии и подкорковое белое вещество [6]. В клинической практике у пациентов со структурными изменениями вещества головного мозга сосудистого характера часто выявляется смешанный (амнестический и неамнестический) фенотип КН, что говорит о коморбидности сосудистых и нейродегенеративных процессов [6, 7].

Основу клинической картины КН как при ХИГМ, так и при болезни Альцгеймера составляют феномены нейроваскулярного разобщения и гипоперфузия с развитием энергодефицита и запуском процесса глутаматной эксайтотоксичности [6, 8]. В связи с этим в лечении КН при ХИГМ представляет интерес новый класс ноотропных препаратов — ампакины (англ.: ampakines), влияющие на нейропластичность и экспрессию нейротрофических факторов за счет модуляции АМРА-рецепторов. В экспериментальных исследованиях установлена также анальгетическая активность ампакинов, обсуждается их способность улучшать настроение, смягчать побочные эффекты приема алкоголя, нейролептиков и наркотических анальгетиков, без подавления противоболевого действия последних [8—10]. Одним из представителей ампакинов, зарегистрированных как ноотропное средство, применяемое в лечении пациентов с ХИГМ, является препарат Ампассе, в более ранних клинических исследованиях показавший благоприятный профиль переносимости и высокую эффективность в отношении улучшения когнитивных функций, эмоционального состояния, качества сна и общего самочувствия пациентов [11—14].

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности Ампассе в лечении синдрома умеренных КН (УКН) у пациентов с ХИГМ и в качестве адъювантной терапии в лечении хронических болевых синдромов различного генеза.

Материал и методы

Обследованы 50 пациентов (29 женщин и 21 мужчина), госпитализированных в отделение неврологии ГАУЗ МКДЦ Казани. Средний возраст пациентов составил 67±7,4 года.

Критерии включения: пациенты обоих полов старше 18 лет с диагнозом ХИГМ, установленным на основании современных критериев, включая нейровизуализационное подтверждение [1—6]; наличие синдрома УКН, соответствующего диагностическим критериям NIA-AA [15, 16] и DSM-5 [17], подтвержденного нейропсихологическим обследованием; наличие хронического болевого синдрома любого генеза.

Критерии невключения: синдром деменции, подтвержденный нейропсихологическим обследованием; наличие депрессии, подтвержденной опросником Монтгомери—Асберга (англ.: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS); тяжелая черепно-мозговая травма в анамнезе, тяжелые соматические заболевания, инфекции, интоксикации, дисметаболические и иные состояния, способные вызвать КН; острое нарушение мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда, перенесенные менее 1 года назад; беременность, кормление грудью; одновременное участие пациента в другом клиническом исследовании; применение препаратов с ноотропным, нейропротективным и нейрометаболическим эффектами за 60 дней до начала исследования.

Состояние когнитивных функций оценивалось по шкалам MoCA и MMSE, показатели когнитивного функционирования (способность к выполнению повседневных дел) — по шкале Lawton и Brody, согласно современным клиническим рекомендациям по диагностике когнитивных расстройств [7, 18]. Выраженность депрессии оценивалась по шкале MADRS. Качество сна — при помощи Питтсбургского индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) по семи компонентам: субъективное качество сна, латентный период сна, продолжительность сна, эффективность сна, нарушения сна, использование снотворных и дневная дисфункция в течение последнего месяца. Интенсивность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Оценка качества жизни проводилась при помощи опросника SF-36. Первичная конечная точка эффективности Ампассе — доля пациентов с положительной динамикой в отношении глобальных когнитивных функций. Дополнительной задачей исследования явилась сравнительная оценка эмоционального фона пациентов, качества сна и качества жизни до и после лечения.

Все пациенты более 5 лет страдали артериальной гипертензией и/или атеросклерозом брахиоцефальных артерий, подтвержденным ультразвуковыми методами обследования; 15 пациентов — сахарным диабетом 2-го типа. Все участники находились на стабильной регулярной терапии по поводу фоновых заболеваний, показатели АД и гликемия на момент включения в исследование компенсированы. Пациенты предъявляли жалобы на быструю утомляемость при выполнении повседневных дел (97% участников), шум в голове (72%), нарушение координации (65%), нарушение сна (54%), колебания настроения и тревожность (88%). Жалобы на снижение мыслительных способностей предъявляли 58% пациентов. При неврологическом осмотре у всех пациентов выявлено многоочаговое поражение двигательных систем: пирамидные, экстрапирамидные и атактические нарушения.

На визите скрининга средний балл составил по шкалам MoCA 23,4±1,4 и MMSE 26,7±1,4; по шкале Lawton и Brody инструментальная повседневная активность (ИА) — 19±1,5 балла, базисная повседневная активность (БА) — 22±1,2 балла. Учитывался фенотип КН, который на момент включения в исследование у 87% пациентов соответствовал мультифункциональному амнестическому и у 13% —неамнестическому, что подтверждалось соответствующими субтестами шкал MoCA и MMSE. На момент включения в исследование среднее значение по шкале PSQI составило 9±3,2 балла, что подтверждает наличие инсомнии. Симптомы инсомнии наблюдались более 3 мес и были связаны с болевым синдромом и никтурией. Несмотря на наличие жалоб на изменение настроения у 88% пациентов, исходная оценка по шкале MADRS составила 3,5±1,5 балла, что говорит об отсутствии клинически определяемой депрессии.

У всех пациентов имелся хронический болевой синдром различного генеза, значение по ВАШ составило 5,1±2,2 балла; вертеброгенные боли имелись у 32 пациентов, головная боль напряжения — у 12, артралгиями на фоне остеоартрита страдали 3 пациента, одновременно головной болью напряжения и нейропатической болью после реваскуляризирующей операции на нижних конечностях — 1. По поводу болевых синдромов пациенты принимали противоболевые средства, включая нестероидные противовоспалительные препараты (n=46), миотропные спазмолитики (n=14) и габапентин (n=1). Количество разовых доз анальгетика в сутки составляло от 1 до 4.

Участники исследования получали Ампассе в дозе 25 мг/сут внутривенно струйно медленно в течение 15 дней подряд. Период наблюдения составил 180 дней. На визите скрининга (визит 1), а также на 15-й день лечения (визит 2), 30±2 дня (визит 3) и 180±3 дня (визит 4) проводились оценка когнитивных функций, эмоциональной сферы, физикальный осмотр, неврологический осмотр, оценка сопутствующей терапии, выраженности болевых проявлений, качества сна и качества жизни. Для оценки безопасности на каждом визите проводилась регистрация нежелательных явлений (НЯ) и оценка состояния витальных функций.

Статистический анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна—Уитни, дисперсионный анализ — с использованием F-критерия Фишера, корреляционный анализ — непараметрического метода Спирмена. Данные представлены в виде среднего (M), стандартного отклонения (σ), медианы (Me).

Результаты

Все 50 пациентов, включенных в исследование, завершили курс лечения и период наблюдения. Оценка когнитивных функций до и после лечения позволила установить клиническое улучшение в виде увеличения на 2 балла по шкалам MoCA и MMSE у 95% пациентов как с неамнестическим, так и с мультифункциональным амнестическим фенотипом УКН (табл. 1). Максимальное улучшение показателей имело место к 30-му дню наблюдения. К 180-му дню наблюдения 5% пациентов вернулись к исходному уровню когнитивных функций. Отмечено улучшение когнитивного функционирования по шкале Lawton и Brody в виде увеличения показателей инструментальной и базисной активности на 1,4 балла (p<0,05) (табл. 2). Среди показателей инструментальной активности повысилась эффективность контроля приема лекарств, финансовых операций, качества выполнения домашней работы и совершения самостоятельных покупок. Базисные показатели когнитивного функционирования улучшались за счет качества выполнения мероприятий по уходу за собой и самостоятельности передвижений вне дома на большие расстояния. Улучшение показателей когнитивного функционирования отмечено уже к концу лечения, оно сохранялось в течение всего периода наблюдения. Доля невосприимчивых к лечению пациентов составила 5%. Ухудшения когнитивных функций и когнитивного функционирования относительно исходных показателей в ходе исследования не наблюдалось.

Таблица 1. Динамика состояния когнитивных функций, баллы

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: p — уровень значимости различий с визитом 1.

Таблица 2. Динамика показателей ИА и БА по шкале Lawton и Brody, баллы

Оценка интенсивности хронического болевого синдрома по шкале ВАШ и потреблению анальгетиков была заявлена в качестве вторичной конечной точки эффективности Ампассе. К концу курса лечения Ампассе 42 (84%) пациента, в том числе с висцеральными и нейропатическими болевыми синдромами, отметили уменьшение выраженности болей (оценка по ВАШ уменьшилась на 2,3 балла, p<0,001), которое сохранялось в течение всего периода наблюдения (см. рисунок). Потребность в анальгетиках уменьшилась в среднем на 1,5 таблетки в сутки (p<0,05). У 8 участников не наблюдалось динамики болевого синдрома на фоне терапии.

Динамика болевого синдрома по шкале ВАШ, баллы.

* — отличия статистически значимы по сравнению с визитом 1 (p<0,001).

К концу лечения 90% пациентов, исходно предъявляющих жалобы на колебания настроения, отметили его улучшение. Согласно объективной оценке на визитах 2, 3 и 4, случаев депрессии или тревоги не зарегистрировано: значения по шкале MADRS статистически значимо не отличались от визита скрининга (p=0,08).

Все пациенты с инсомнией до начала терапии оценивали качество своего сна в диапазоне от «очень плохое» до «скорее, плохое». К концу лечения 25 (93%) участников из числа пациентов с инсомнией отметили повышение удовлетворенности качеством ночного сна и оценили сон как «достаточно хороший». Это оказалось ассоциировано с динамикой значений опросника PSQI: на визите 2 терапии среднее значение составило 7,1±1,3 балла, на визитах 3 и 4 — 6,2±1,2 и 5,1±1,4 балла соответственно (p<0,001 при сравнении с исходным уровнем). Достоверно сократились показатели латентности сна (на 30±10 мин), время бодрствования после наступления сна (на 15±5 мин) и увеличилась общая продолжительность сна (на 60±20 мин). Большинство участников исследования связали улучшение сна с уменьшением болевого синдрома. Для подтверждения этой связи был проведен корреляционный анализ, по результатам которого выявлена ассоциация суммарных значений по шкалам PSQI и ВАШ (r=0,27, p=0,02), а также ВАШ с отдельными компонентами опросника PSQI: ВАШ и компонента опросника PSQI «латентность сна» (r=0,33, p=0,01), ВАШ и компонента опросника PSQI «нарушение сна» (r=0,28, p=0,01).

Все пациенты отметили улучшение общего самочувствия в виде уменьшения утомляемости при повседневных нагрузках, неустойчивости при ходьбе и шума в голове. Объективная оценка астенического синдрома, постуральных и координаторных нарушений по соответствующим шкалам в настоящем исследовании не проводилась. В неврологическом статусе отрицательной динамики в ходе исследования не выявлено. По данным опросника SF-36, к концу лечения у всех пациентов отмечено улучшение физического и психологического (ФЗ и ПЗ соответственно) доменов качества жизни, которое сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (табл. 3).

Таблица 3. Динамика физического и психологического компонентов здоровья по шкале SF-36, баллы, M±σ

В период лечения зарегистрированы следующие НЯ: у 3 пациентов — головокружение в момент введения препарата, у 1 — состояние сонливости. В период наблюдения у 1 пациента произошел перелом ключицы, у 4 — острая респираторная вирусная инфекция. Развитие НЯ не повлияло на участие пациентов в исследовании и режим терапии.

Обсуждение

В ходе проведенной работы подтвержден антиамнестический эффект Ампассе, продемонстрированный ранее в экспериментах на животных и в клинической практике [11—14]. Длительный период наблюдения за пациентами позволил установить наличие отсроченного клинического эффекта у большинства пациентов через 180 дней от включения в исследование. Наиболее высокие показатели состояния когнитивных функций были зарегистрированы после окончания периода лечения, к 30-му дню наблюдения. Это позволяет предположить, что данный период времени является оптимальным для клинической реализации опосредованной модуляцией AMPA-рецепторов процессов нейрональной пластичности и экспрессии нейротрофических факторов. В то же время к 180-му дню наблюдения у 5% пациентов отмечены угасание антиамнестического эффекта и возврат к исходному уровню когнитивных функций. Вероятно, на этом сроке возникает необходимость в проведении повторного курса терапии Ампассе для поддержания клинического эффекта. Отсутствие ухудшения когнитивных функций у нон-респондеров может быть обусловлено стабилизирующим эффектом Ампассе. Данные предположения требуют подтверждения в дальнейших более масштабных лонгитудинальных исследованиях.

Обращает внимание, что в исследование включались пациенты как с неамнестическим, так и с амнестическим мультифункциональным фенотипом УКН — прогностически более неблагоприятным в отношении развития нейродегенеративного процесса. Однако у большинства участников исследования продемонстрирован значимый антиамнестический эффект. Данное наблюдение имеет большое практическое значение, поскольку дифференциальная диагностика на стадии УКН представляет значительные трудности и сложно уверенно говорить о присоединении к ХИГМ нейродегенеративного заболевания. В то же время существует потребность в лекарственных средствах, эффективных на додементных стадиях при обеих патологиях. Полученные результаты делают препарат Ампассе универсальным, действующим на общие патогенетические звенья ХИГМ и нейродегенеративного процесса.

У 84% участников исследования достигнуты снижение интенсивности болевого синдрома и уменьшение потребности в анальгетиках. Необходимо отметить, что Ампассе проявлял противоболевое действие, независимо от генеза и патофизиологии боли (ноцицептивная, нейропатическая, дисфункциональная). Несмотря на то что Ампассе не является анальгетическим средством и механизм связанного с его применением противоболевого эффекта до конца не изучен, полученные данные подтверждают факт потенцирования работы антиноцицептивных систем и открывают перспективы для изучения еще одного направления применения Ампассе.

Известно, что некоторые ноотропные препараты оказывают психостимулирующий эффект, который для многих пациентов является избыточным и связан с появлением тревоги и инсомнии. Отсутствие тревожности и улучшение качества сна на фоне лечения Ампассе являются важными. У 93% пациентов из числа страдающих инсомнией достоверно улучшилось качество сна, что показала динамика значений по опроснику PSQI. Проведение корреляционного анализа продемонстрировало взаимосвязь улучшения сна с устранением болевого синдрома, что говорит о том, что влияние Ампассе на сон опосредовано воздействием на противоболевые механизмы.

Несмотря на то что небольшая часть пациентов остались резистентными к антиамнестическому и противоболевому эффектам Ампассе, к концу лечения все пациенты отметили улучшение физических и психологических показателей качества жизни по шкале SF-36. На наш взгляд, это объясняется тем, что пациенты, не отметившие уменьшения болевых проявлений, отмечали когнитивное улучшение и в итоге улучшение качества жизни, связанного с когнитивным функционированием, и, наоборот, пациенты без улучшения когнитивных функций отметили уменьшение боли. Это указывает на то, что антиамнестический и противоболевой эффекты Ампассе проявляются независимо, однако данное предположение также требует подтверждения продолженными исследованиями. Необходимо отметить благоприятный профиль безопасности и переносимости Ампассе у пожилых пациентов с УКН на фоне ХИГМ.

Заключение

Полученные в ходе исследования данные позволяют сделать вывод об эффективности Ампассе в лечении синдрома УКН у пациентов с ХИГМ, вероятно, также в условиях коморбидности с нейродегенеративным процессом. Препарат Ампассе оказывает устойчивый клинический эффект в отношении улучшения когнитивных функций, однако на сроке 180 дней от начала терапии, вероятно, требуется проведение повторного курса лечения для поддержания клинического эффекта. Необходимость в проведении повторных курсов терапии на этом сроке требует дальнейшего изучения. Применение Ампассе способствует уменьшению клинической выраженности хронических болевых синдромов, независимо от их происхождения и патофизиологических механизмов боли. Устранение болевых синдромов на фоне терапии Ампассе опосредует улучшение качества сна. Однако механизм, по которому Ампассе потенцирует действие систем антиноцицепции, также требует дальнейшего изучения. Полученные данные свидетельствуют о том, что Ампассе является эффективным и безопасным в лечении УКН у пациентов с ХИГМ и открывает новые направления исследований для изучения его применения в качестве адъювантной терапии в лечении хронических болевых синдромов.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФИЦ ХФ РАН №12204050058-1.

The work was carried out within the framework of the state task of the FITC HF RAS No. 12204050058-1.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.