В Санкт-Петербурге 12 мая 2023 г. состоялся Международный совет экспертов по тактике применения препарата Церебролизин при синдроме когнитивных нарушений (КН).

Во все времена для любого человека когнитивный статус являлся ключевым фактором качества жизни, определяющим персональную вовлеченность в социум, сохранение активности и независимости. Однако одной из тревожных современных тенденций является рост абсолютного количества прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний на фоне успехов медицины и растущей продолжительности жизни в мировой популяции. Кроме того, ряд современных широко распространенных заболеваний, имея особенности патогенеза, способен провоцировать процессы церебральной дегенерации существенно раньше, чем «естественные» причины. Эскалационный рост доли людей, одновременно живущих с синдромом КН и деменцией, способен привести к масштабной деградации человеческого сообщества, изменив ментальный профиль и перспективу его существования. В настоящее время расчетное число пациентов, живущих с деменцией в мире, превышает 50 млн. По прогнозу ВОЗ к 2030 г. ожидается двукратное увеличение этого числа [1]. Важно, что именно старшая возрастная группа в популяции, являясь наиболее уязвимой, играет существенное значение для социальной консолидации, сохранения традиций, исторической памяти, передачи знаний, обучения и наставничества.

Среди самых частых причин, вызывающих когнитивное снижение у пожилых пациентов, — болезнь Альцгеймера (БА) и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) [2, 3]. Назначение таким больным пожилого возраста эффективной и безопасной медикаментозной терапии в рамках мультимодального подхода, включающего методы когнитивной и социально-психологической реабилитации, может повысить качество жизни пациентов и их родственников.

Классификация когнитивных нарушений, терминология и вопросы этиологии

Под термином «когнитивные (нейрокогнитивные) нарушения» понимают развивающиеся вследствие поражения головного мозга нарушения психической (высшей нервной) деятельности, связанной с получением, запоминанием и анализом информации из внешней среды и регуляцией на этой основе поведения. КН могут затрагивать в той или иной степени различные когнитивные сферы (память, внимание, речь, праксис, гнозис, мышление, регуляторные функции) и по степени выраженности образуют широкий спектр — от легких (преддементных) до тяжелых проявлений, как правило, ассоциируемых с деменцией.

Деменция — синдром, характеризующийся приобретенным, часто прогрессирующим снижением интеллекта, которое возникает в результате органических поражений головного мозга и приводит к нарушению социальной адаптации пациента, т.е. делает его неспособным к продолжению профессиональной деятельности и/или, ограничивая возможности самообслуживания, нарушает его бытовую независимость. В большинстве случаев деменция развивается постепенно, и ей предшествует более или менее длительный период, исчисляемый от нескольких месяцев до нескольких лет, в течение которого у пациентов выявляются КН, не достигающие степени деменции, т.е. не приводящие к социальной дезадаптации пациентов.

Субъективные КН характеризуются наличием у пациентов когнитивных жалоб (например, на снижение памяти или рассеянность), однако при формальном нейропсихологическом исследовании у них не выявляется отклонений от возрастной нормы. У лиц молодого и среднего возраста наличие когнитивных жалоб в отсутствие объективно выявляемых КН часто объясняется аффективными расстройствами и, по-видимому, мало влияет на риск последующего развития деменции. Однако у пожилых субъективные КН могут быть предвестником когнитивного снижения.

Легкие КН обычно ограничиваются некоторым замедлением выполнения нейропсихологических тестов за счет снижения концентрации и устойчивости внимания, а также скорости психомоторных реакций, что преимущественно проявляется в тестах на нейродинамические функции. Тем не менее пациенты с легкими КН, как правило, хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учета времени выполнения. Некоторые пациенты предъявляют когнитивные жалобы, но в значительной части случаев указанный дефект остается незаметным и лишь случайно выявляется при подробном нейропсихологическом исследовании. С течением времени когнитивный дефект может нарастать, особенно у пожилых лиц, но у многих тем не менее остается стабильным.

Умеренное когнитивное расстройство (УКР) более выражено, чем легкие КН, и проявляется даже в тех тестах, в которых не вводится ограничение времени. Обычно к категории УКР относят КН с отклонением от возрастной нормы не менее чем на 1—2 стандартных отклонения. УКР может иметь различный нейропсихологический профиль и отличается от деменции относительной сохранностью повседневной активности (за исключением наиболее сложных видов), критики, а также вариабельностью течения. В отличие от пациентов с уже развившейся деменцией, особенно БА, больные с УКР более реалистично оценивают ограниченность своих когнитивных возможностей, что объясняет наличие когнитивных жалоб, с которыми они нередко обращаются к врачу. Важным признаком данного типа расстройства является также сохранение способности к компенсации когнитивного дефекта: предоставление подсказок или алгоритма действий может существенно улучшать выполнение нейропсихологических тестов.

К основным причинам КН относятся: нейродегенеративные заболевания, ЦВЗ, дисметаболические энцефалопатии, черепно-мозговая травма (ЧМТ), опухоли, ликвородинамические нарушения, аутоиммунные заболевания, нейроинфекции и др. [3]. Этиологию заболевания, фазу его развития и прогноз важно учитывать при выборе симптоматической терапии. Например, после недавнего инсульта или ЧМТ относительно высокая оценка реабилитационного потенциала предопределяет более «агрессивную» тактику ведения. Кроме того, выбор тактики будет во многом зависеть от исходной тяжести самого когнитивного дефицита (субъективные жалобы, УКР или деменция).

В некоторых ситуациях невозможно установить четкую границу между возрастной нормой, УКР и деменцией. Даже при анализе результатов тестирования у молодых людей может наблюдаться огромная вариабельность как в общих показателях, так и в подклассах индивидуальных тестов [4]. Семьям, лицам, осуществляющим уход за больными БА, и врачам, как правило, трудно определить точное начало развития КН у пациента. Хотя критерии диагностики деменции и БА были единодушно приняты медицинским сообществом [5, 6], однозначные рекомендации по дифференциальной диагностике нормального возрастного снижения когнитивных функций (англ. Age-Related Cognitive Decline (ARCD)) от переходных уровней недостаточности интеллектуальной работоспособности, предшествующих наступлению деменции, до сих пор так и не появились.

Доказательная база применения препарата Церебролизин при КН

Экспертами был проведен обзор исследований и метаанализов эффективности и безопасности Церебролизина, проведенных к настоящему времени у пациентов с различными формами КН, за исключением тяжелой деменции (см. таблицу).

Клинические исследования и метаанализы эффективности и безопасности применения препарата Церебролизин при КН

Для оценки различных доменов использовались такие шкалы, как MMSE (Mini Mental State Examination), ADAS-Cog+ (Alzheimer Disease Assessment Scale — Cognitive Subscale), MoCA-test (Montreal Cognitive Assessment), CIBIC+ (Clinician Interview Based Impression of Severity), ADCS-ADL (The Alzheimer’s Disease Cooperative Study — Activities of Daily Living) и др. В рамках большинства клинических исследований Церебролизин назначался пожилым пациентам в возрасте старше 50 лет.

Церебролизин действует подобно нейротрофическим факторам, фрагменты которых входят в его состав. Препарат также проявляет антиоксидантное действие, защищая мозг от воздействия свободных радикалов и предотвращая окислительный стресс [25, 26].

При БА Церебролизин показал статистически значимое улучшение когнитивных функций при назначении высоких доз (30 мл/сут в течение 4 нед). Клинический эффект сохранялся в течение 4—6 мес после прекращения лечения [27]. В 2 метаанализах показан положительный эффект Церебролизина. В первый из них были включены 6 исследований, в которых принимали участие 597 пациентов с деменцией легкой или умеренной степени тяжести. Церебролизин оказал положительное влияние на общий уровень когнитивных функций и функциональный статус. Нежелательные явления соответствовали таковым в группе контроля, что продемонстрировало безопасность применения препарата Церебролизин у таких больных [7]. Повторный расширенный метаанализ, проведенный той же группой авторов через 6 лет, подтвердил умеренный позитивный клинический эффект Церебролизина у больных с легкой и умеренной деменцией [8]. Следует отметить, что во всех работах был выявлен дозозависимый эффект Церебролизина, особенно при проведении повторных курсов терапии.

Тактика ведения пожилого пациента с применением Церебролизина

Одним из основных документов, регламентирующих работу врача с гериатрическим пациентом, являются клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» [3]. В указанном документе рекомендовано применение Церебролизина у данной группы больных.

При оценке адекватности фармакотерапии у пациентов пожилого возраста принято использовать критерии STOP/START, критерии Бирса и другие критерии, определяющие препараты, которые в пожилом возрасте можно назначать, не рекомендуется назначать или нельзя применять. Классификация FORTA (Fit fOR The Aged) используется как клинический инструмент для повышения эффективности фармакотерапии у пожилых людей. Согласно ей все препараты делятся на четыре группы (A — незаменимый (Absolutely), B — полезный (Beneficial), C — с осторожностью (Careful), D — избегать (Don’t)). Согласно данной классификации, Церебролизин можно отнести к группе B как препарат с доказанной или очевидной эффективностью у пациентов пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста в условиях полиморбидности и полипрагмазии при назначении любого лекарственного средства необходимо учитывать особенности процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выведения препарата. В этих условиях полимодальность действия, которая достигается даже при монотерапии Церебролизином, делает данный препарат оптимальным в гериатрии.

Кроме того, экспертами обращено внимание на важность объема физиологического раствора, в котором разводится препарат для внутривенного введения. В инструкции к медицинскому применению препарата Церебролизин в РФ нет четких указаний по этому поводу [28]. В рутинной практике препарат часто разводят в 400 мл раствора, что может быть избыточным для пожилого пациента с сердечной недостаточностью. Однако в большинстве международных исследований Церебролизина при внутривенных инфузиях суммарный объем вводимого раствора не превышал 100 мл, что может способствовать снижению риска нежелательных явлений.

Консенсус между экспертами достигнут в отношении применения Церебролизина на ранних додементных стадиях (легкие и умеренные КН), где рекомендовано использовать дозировки 5—10 мл №10, 2 курса в год. При этом отмечено, что проведение повторных курсов терапии имеет благоприятное воздействие на течение заболевания.

Исключение составляют УКР с высоким риском конверсии в деменцию, о чем могут свидетельствовать наличие коморбидной патологии, амнестический (гиппокампальный) вариант дефицита с ранним нарушением семантической памяти и речи, низкий балл по шкале MMSE, FCSRT и т.д., а также высокая частота аллеля APOE4. В этом случае, по мнению экспертов, целесообразно назначение высоких доз Церебролизина (20 мл/сут).

Режимы дозирования препарата Церебролизин

Согласно инструкции по применению, препарат Церебролизин показан при КН различной этиологии, в том числе при БА (10—30 мл), синдроме КН различного генеза (5—30 мл), хронической цереброваскулярной недостаточности (5—20 мл), а также при ишемическом инсульте (10—50 мл) и черепно-мозговой травме (ЧМТ) (5—50 мл) [28]. Большой разброс доз может вызывать затруднения при выборе режимов дозирования препарата в рутинной практике. Советом экспертов была разработана и принята абсолютным большинством в ходе голосования следующая схема применения препарата Церебролизин с учетом тяжести, этиологии и продолжительности заболевания в рамках показанных в инструкции режимов дозирования (см. рисунок).

Схема применения препарата Церебролизин у больных с КН.

Эксперты обратили внимание, что при выборе режима дозирования препарата Церебролизин следует выделять острые и хронические состояния. При острых состояниях (острое нарушение мозгового кровообращения, ЧМТ) продемонстрирован выраженный дозозависимый эффект Церебролизина. Церебролизин может применяться на всех этапах реабилитации, при этом молодые пациенты демонстрируют гораздо более значимый ответ на терапию, особенно на ранней стадии, когда пациенты обладают более высоким потенциалом для восстановления за счет благоприятного влияния препарата на ангиогенез, амилоидогенез и нейродегенерацию; в таком случае оптимальным режимом дозирования будет 30 мл №10—20. Кроме того, имеет большое значение проведение повторных курсов терапии Церебролизином в течение 6—12 мес после острого события.

При хронических состояниях дозозависимый эффект Церебролизина менее выражен. При этом может быть важна не столько среднесуточная, сколько средняя курсовая доза.

Вопрос назначения лекарственных препаратов при субъективном/легком КН на сегодняшний день остается неопределенным. При этом у пациентов на фоне астенического и/или тревожно-депрессивного синдромов можно рекомендовать курсы Церебролизина до 10 мл/сут №20. При УКР с высоким риском конверсии в деменцию применение более высоких доз Церебролизина (20—30 мл) считается более рациональным, так как у таких больных еще возможно замедление прогрессирования заболевания. В отсутствие факторов риска прогрессирования в деменцию оптимальной дозой является 10 мл/сут №20.

У пациентов с легкой и умеренной деменцией в старческом возрасте должны использоваться более низкие дозировки (максимально до 20 мл). Применение более высоких доз у таких пациентов может нести дополнительные риски осложнений (приступы возбуждения, психотические нарушения и др.). Что касается тяжелых форм деменции, то учитывая высокий риск развития нежелательных явлений и отсутствие данных клинических испытаний, не рекомендуется использовать Церебролизин у этой категории больных.

Если пациенту в первый раз назначается Церебролизин, но при этом необходимо использовать высокие дозы (наличие факторов риска развития деменции, выраженный астенический или апатический синдром при умеренной деменции), то можно рекомендовать введение минимальной дозировки 5 мл/сут с последующим ежедневным увеличением дозы вплоть до максимально переносимой, но не выходя за рамки рекомендованных в инструкции значений (до 50 мл/сут). Необходимость проведения повторных курсов терапии Церебролизином через 3—6 мес определяется в зависимости от эффективности и переносимости первого курса лечения.

Заключение

Подводя итог вышесказанному, стоит еще раз подчеркнуть значимость КН как для общества, так и для самих пациентов и их родственников. Общее старение населения, рост количества случаев сердечно-сосудистых заболеваний, метаболические нарушения и другие факторы способствуют увеличению числа пациентов с КН различного генеза. В настоящее время уже более 55 млн человек во всем мире страдают деменцией. Каждый год регистрируется около 10 млн новых случаев этого заболевания. В 2019 г. деменция обошлась мировой экономике в 1,3 трлн долл. США, примерно 50% этих расходов приходится на уход, осуществляемый членами семьи и другими близкими, которые в среднем обеспечивают около 5 ч ухода в сутки [1]. Таким образом, основной задачей для системы здравоохранения является профилактика развития деменции и предотвращение прогрессирования додементных КН в более тяжелые формы. БА и КН, включая деменцию, входят в список показаний для медицинского применения препарата Церебролизин. Он также может использоваться на всех этапах реабилитации, в том числе после острых состояний, таких как инсульт и ЧМТ, где он зарекомендовал себя на международном уровне как эффективный препарат с хорошей переносимостью.

Следует добавить, что немалую сложность представляют точная диагностика и отсутствие унифицированного подхода в лечении пациентов с КН. Решение данного вопроса с позиции практического применения препарата Церебролизин легло в основу проведения данного международного совета экспертов. Итогом работы стало утверждение унифицированной схемы по режимам применения препарата Церебролизин с учетом тяжести заболевания и его продолжительности, что может облегчить выбор врача при назначении препарата Церебролизин для лечения КН различного генеза.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании ООО «ЭВЕР Нейро Фарма».

Article prepared with the support of the pharmaceutical company EVER Neuro Pharma LLC.