Список сокращений

H-H — Hunt-Hess

аСАК — аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние

МР-АГ — магнитно-резонансная ангиография

МРТ — магнитно-резонансная томография

НБА — нервавшаяся бессимптомная аневризма

РПЛР — родственники первой линии родства

САК — субарахноидальное кровоизлияние

ШИГ — шкала исходов Глазго

Введение

Распространенность аневризм сосудов головного мозга в популяции по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и аутопсии составляет 2—5% [1, 2]. Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (аСАК) встречается с частотой от 2 до 16 случаев на 100 тыс населения в год [3]. При разрыве аневризмы риск смерти без хирургического лечения достигает 60—70% в течение года [4, 5]. В таких странах, как Финляндия, Япония, Корея, используются программы по скринингу и профилактическому нейрохирургическому лечению аневризм головного мозга, что позволило снизить количество случаев САК [6, 7]. По данным Американской ассоциации инсульта, скрининг всего населения с целью выявления интракраниальных аневризм нецелесообразен [8]. Однако исследования показывают, что экономическая эффективность скрининга напрямую зависит от частоты САК в конкретной популяции [9]. Скрининг результативнее в группах с относительно высоким риском формирования церебральных аневризм, например, у родственников первой линии родства (РПЛР) пациентов с аСАК, что было показано в ряде публикаций [8, 10].

Цель работы — продемонстрировать клиническую и экономическую целесообразность скрининга населения, в том числе РПЛР, на предмет церебральных аневризм с использованием экономическо-математической модели виртуальной популяции РФ.

Материал и методы

Математическое моделирование в популяции проводилось с использованием модифицированного алгоритма, реализующего известную математическую цепь вероятностей и исходов Маркова. Суть модели заключалась в составлении цепочек состояний с шагом по времени в 1 год, где переходы между ними происходили с вероятностями событий с применением параметров, полученных по данным РФ. В качестве периода для анализа взята продолжительность наблюдения за виртуальной популяцией на протяжении 50 лет. За основу взят дизайн работы E.M. Hopmans и соавт., которые провели исследование на виртуальной популяции Нидерландов [10]. В нашей работе дополнены данные степеней тяжести САК по шкале Hunt-Hess (H-H), степени инвалидности и связанные с этими состояниями экономические показатели согласно официальным источникам РФ.

В конце каждого года член виртуальной популяции с определенной вероятностью оказывался в одном из состояний: здоров; с аневризмой менее 5 мм; с аневризмой более 5 мм; кровоизлияние и инвалидизация с шансом на полное восстановление; кровоизлияние и инвалидизация без шансов на восстановление; мертв. Между этими состояниями виртуальные пациенты могли приобретать промежуточные статусы, определяющие процессы прохождения скрининга, лечения обнаруженных аневризм, разрыва аневризм и последующее лечение с выздоровлением, инвалидизацией или летальным исходом (рис. 1).

Рис. 1. Схема логики переходов в Марковской модели.

а — эволюция состояний здоровых людей без аневризмы; б — исходы после кровоизлияния по шкале Глазго с учетом степени тяжести кровотечения по шкале Hunt-Hess; в — эволюция состояний при инвалидизации; г — схема скрининга целевой группы и последующего превентивного лечения при обнаружении оперируемой аневризмы.

Для реализации модели все вероятности событий и распределений взяты из имеющихся литературных источников. В случае, если по искомому событию имелись статистические данные, полученные на популяции РФ, эта информация считалась приоритетной. Список всех вероятностей представлен в табл. 1. Часть вероятностей оставалась неизменной, часть менялась в зависимости от текущего возраста моделируемого человека (вероятность смерти, вероятность возникновения аневризмы), а также от состояний, наблюдаемых у его родственников. Стартовая популяция состояла из 145 млн человек (виртуального населения РФ); возрастное распределение популяции соответствовало данным Росстата на 1 января 2020 г. (табл. 1 в доп. материалах). В виртуальной популяции выстроены родственные связи. В первый год моделирования аневризмы имелись у 5% виртуального населения. Они были распределены в популяции согласно возрастной закономерности распространения аневризм (табл. 2 в доп. материалах) [1, 2]. Учтена встречаемость аневризм среди РПЛР, которая выше, чем в общей популяции (9,5%) [11]. В модели виртуальный пациент мог умереть от разрыва аневризмы и в результате осложнений профилактического хирургического лечения неразорвавшейся аневризмы. Вероятность смерти человека, проживающего на территории РФ, от иных причин, стратифицированная по полу и возрасту, основана на таблицах смертности по данным проекта The Human Mortality Database (HMD) [12] (табл. 3 в доп. материалах).

Таблица 1. Вероятности событий, используемых в модели

Примечание. * — см. пояснения в дополнительных материалах; аСАК — аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние; ШИГ — шкала исходов Глазго; H-H — Hunt-Hes; МР-АГ — магнитно-резонансная ангиография.

Все аневризмы в популяции были разделены на 2 группы: «≤5 мм» и «>5 мм». На основании работы A. Morita и соавт. [13] нами были рассчитаны вероятности возникновения и выявления, а также разрыва аневризм. Кроме этого, руководствуясь литературными данными, мы оценили риски перехода аневризмы из группы «≤5 мм» в группу «>5 мм» [14]. Определены риски возникновения аневризм в общей популяции — 0,001% в год [6], однако среди РПЛР в 1,9 раз выше, считалось, что риск образования аневризм в данной группе пропорционально больше — 1,14% в год. В качестве скрининга была выбрана бесконтрастная МР-ангиография (МР-АГ) 3DTOF. Отдельно учтены риски ложноположительных и ложноотрицательных результатов скрининга [10]. Виртуальный скрининг проводился у пациентов, имевших разрыв аневризмы, и у их родственников первого порядка в возрасте от 20 до 70 лет, с частотой 1 раз в 5 лет. Виртуальные пациенты подвергались превентивному хирургическому лечению в случае выявления при скрининге аневризмы размером более 5 мм, 50% аневризм ≤5 мм в диаметре у РПЛР и 0% аневризм ≤5 мм в диаметре без наличия семейного анамнеза [15]. В условиях превентивной терапии аневризм отдельно рассчитывались вероятности применения различных видов хирургического лечения, исходы микрохирургического и эндоваскулярного лечения и их стоимость [16, 17]. При ведении пациентов с разрывом аневризм использовались усредненные данные по микрохирургическому и эндоваскулярному лечению (табл. 1, а также см. в доп. материалах табл. 4, рис. 2, рис. 3) [18]. Кроме этого, для актуализации данных по исходам реабилитации больных в остром периоде задействовали материалы ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Нами были спрогнозированы риски инвалидизации после превентивного хирургического лечения аневризм у виртуальных пациентов, а также риски инвалидизации после аСАК в зависимости от тяжести кровоизлияния по шкале H-H [16—18]. Учтены шансы восстановления функционального статуса в первый и последующий годы после аСАК, а также риск смерти в результате инвалидизации после аСАК [10].

Рис. 2. Результаты моделирования со скринингом и без для родственников первой линии родства (представлены данные для возрастного диапазона 20—70 лет).

а — количество аневризм и аСАК в группе риска по возрастам; б — количество умерших в зависимости от возраста; в — количество смертей в результате разрыва аневризм в группе риска; г — стратификация суммарных затрат за все время моделирования (синий цвет — затраты без применения скрининга, красный цвет — затраты при применении скрининга виртуального населения).

С целью оценки расходов, возникающих в случае скрининга и превентивного лечения, разрыва аневризмы и прочего, был проведен упрощенный экономический анализ (табл. 2). Стоимость лечения пациентов рассматривалась исходя из данных НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко за 2019 и 2020 г. Подробные экономические данные представлены в доп. материалах.

Результаты

В общей возрастной группе удалось снизить рост аневризм на 1,74% (3,44% в группе РПЛР), а количество аСАК на 14,3% (37,48% у РПЛР), что повлияло на сокращение смертности в результате аСАК на 14,4% (24,07% у РПЛР). Отмечено уменьшение общего количества инвалидизаций на 1,5% (5,06% у РПЛР). При этом зафиксировано изменение структуры инвалидизаций: снижение числа инвалидов 1-й группы на 12% (20,2% в группе РПЛР), 2-й группы на 11,6% (19,66% в группе РПЛР). Увеличилось количество инвалидов 3-й группы на 13,47% в общей группе и на 16,78% в группе РПЛР, что говорит о смещении структуры инвалидизации в сторону большей трудовой и социальной адаптации пациентов.

Анализ трудоспособного населения в возрасте 20—70 лет показал снижение количества аСАК на 13,6% (22,3% у РПЛР), смертности от любых причин на 0,3% (0,8% у РПЛР). Все это также повлияло на структуру инвалидизации: снижение числа инвалидов 1-й группы на 10% (17,6% у РПЛР), 2-й группы на 9,7% (17% у РПЛР) и увеличение инвалидизаций 3-й группы на 23,8% (29,9% у РПЛР). Моделирование сценариев проведения скрининга среди всего населения и группы риска РПЛР позволяет снизить рост аневризм и аСАК, что отражается в сокращении летальных исходов, общем количестве инвалидизаций и структуры их тяжести (рис. 2, а также см. табл. 8 в доп. материалах). Анализ и динамика результатов моделирования группы РПЛР представлен на рис. 2.

Оценка экономических затрат и потерь от различных факторов подробно приведена на рис. 2 и дополнительных материалах (рис. 4, рис. 5). Экономический анализ для всей популяции показал, что скрининг дает возможность ежегодно экономить 7,7 млрд рублей (847,3 млрд за все время моделирования — 70 лет), а для популяции, состоящей из РПЛР, — 4,9 млрд рублей (535,9 млрд за 70 лет). Среди населения в возрасте от 20 до 70 лет применение скрининга в среднем позволило экономить 3,4 млрд рублей ежегодно (173,7 млрд за 50 лет моделирования), если оно состояло исключительно из РПЛР, ежегодная экономия достигала 2,4 млрд рублей (119,9 млрд за 50 лет).

Обсуждение

Субарахноидальные кровоизлияния вследствие разрыва аневризм сосудов головного мозга сопряжены с высоким риском смерти — от 32 до 67%, при этом 15% пациентов погибают на догоспитальном этапе [5, 19]. Большинство выживших больных инвалидизированы [20]. Скрининг с целью выявления аневризм у пациентов с факторами риска и профилактическое хирургическое лечение считаются оправданными по данным многочисленных исследований. Одним из значимых факторов риска является наследственный анамнез, а именно присутствие РПЛР, перенесших аСАК [8]. Тем не менее до сих пор нет общепринятых подходов и доказательной базы по поводу обоснованности стратегии скрининга населения на наличие аневризм, как в мире, так и в РФ.

Систематический обзор W.V. Hoe и соавт., опубликованный в 2021 г., продемонстрировал, что скрининг групп пациентов с различными факторами риска является оправданной мерой профилактики аСАК [21]. Однако сами авторы указывают, что исследования, включенные в обзор, имели высокую гетерогенность выборки больных, с чем может быть связано различие выводов и тем самым отсутствие единого мнения по данному вопросу. Ученым все же удалось показать, что большинство наблюдений рекомендуют проведение скрининга среди РПЛР пациентов, перенесших аСАК, аргументируя это с эпидемиологической и экономической точек зрения.

В Российских рекомендациях по лечению больных с неразорвавшимися бессимптомными аневризмами приводятся обобщенные литературные данные, указывающие, что частота обнаружения неразорвавшихся аневризм среди родственников первого порядка достигает 4—19%, с некоторым преобладанием среди сибсов в сравнении с детьми пациентов с САК [22]. На этом основании предлагается включить в группы скрининга РПЛР. Американской Ассоциацией Инсульта (American Stroke Asosiation) было рекомендовано проведение скрининга только у родственников семей, где не менее чем два члена семьи перенесли аСАК [8]. Согласно данным P.M. White и соавт., встречаемость аневризм среди индивидов, имеющих двух родственников с аСАК, составляет 9,8%, а среди людей, имеющих одного родственника с аСАК, — 4,5% [23]. Связанный риск кровоизлияния в первом случае составляет 4%, во втором — 1,8%, что все же выше по сравнению с данными в общей популяции [23]. По данным W. Van Hoe и соавт., эти риски еще больше: частота выявления аневризм среди родственников одного пациента с аСАК в 1,6 раз выше, а если это близнецы или имеются дополнительные факторы риска (артериальная гипертензия, курение, и проч.), шанс обнаружения аневризмы может достигать 8,5% [21]. В нашей модели использованы данные G.L. Rinkel и соавт., согласно которым распространенность аневризм среди РПЛР равна 9,5% [11], а риск кровоизлияния, согласно C.C.M. Zuurbier и соавт., в 2,5 раза выше [24], что в совокупности оправдывает скрининг среди РПЛР больных с аСАК.

Несмотря на очевидность пользы от скрининга, до настоящего времени подобных государственных программ в РФ нет. В данной работе нами представлены результаты стратегии скрининга виртуальной популяции, а также возможная экономическая выгода на основании вероятностно-математической модели Маркова в виртуальной популяции, соответствующей данным РФ.

Метод, используемый в нашем исследовании, был разработан и назван по имени выдающегося русского математика А.А. Маркова (1856—1922), впервые начавшего изучение вероятностной связи случайных величин и создавшего теорию, которую можно назвать «динамикой вероятностей». В дальнейшем основы этой теории явились исходной базой общей теории случайных процессов и в настоящее время она и ее приложения широко применяются в самых различных областях, в том числе в медицине.

С успехом используется данная модель и для расчета экономической эффективности ряда диагностических и лечебных процедур в разных сферах медицины [25]. Мы применили экономические параметры, подобранные в зависимости от расходов как на обследование пациентов с аневризмами, так и на их лечение, учитывая различные варианты: разрыв аневризмы, неблагоприятный исход и проч.

Недавние исследования моделирования показали, что ряд стратегий скрининга населения на предмет наличия нервавшихся бессимптомных аневризм (НБА) у РПЛР пациентов с аСАК экономически эффективны по сравнению с отсутствием скрининга [10, 21].

E.M. Hopmans и соавт. основывали свои расчеты экономической эффективности при распространенности НБА у 4% населения и одного родственника первого порядка [10]. Он продемонстрировал, что частота заболеваемости аСАК у населения будет в 2 раза больше по сравнению с общей популяцией. Эти данные сопоставимы с рядом других исследований.

Технический прогресс, достигнутый в последнее время, позволил снизить риски и расходы на диагностику, что связано с повсеместным внедрением МРТ. Также накопленный опыт нейрохирургического лечения позволяет проводить эти вмешательства с риском, не превышающим 5% как при микрохирургических, так и эндоваскулярных операциях [17].

Скрининг может быть рекомендован только в том случае, если преимущества выявления и терапии НБА перевешивают риски и расходы, связанные с лечением аневризм в остром периоде САК, а также ассоциированные с этим негативные последствия. На данном этапе развития науки и медицины невозможно предотвратить образование аневризм, но при помощи скрининга есть шанс предотвратить разрыв аневризмы и связанные с ним негативные индивидуальные последствия для пациента. Во множестве зарубежных работ была продемонстрирована экономическая рациональность применения скрининга [21]. В РФ подобный виртуальный расчет проводится впервые.

Возникает вполне закономерный вопрос: нейрохирургическое лечение НБА — эффективное средство для устранения риска разрыва аневризмы, но есть риск различных хирургических осложнений (4,8%), который для части НБА явно больше, чем риск разрыва (средний 5-летний риск 3,4%; 95%) [26]. Но если риск разрыва у родственника первого порядка в 3,8 раз выше [21], чем в общей популяции, то риск хирургического лечения становится целесообразным. Нерешенным вопросом является оправданность скрининга среди других групп пациентов: родственников пациентов с НБА, различных возрастных групп населения или всей популяции. По нашим данным, даже гипотетический скрининг всего населения раз в 5 лет может быть клинически и экономически эффективен. Однако несмотря на положительные клинические и экономические показатели, мы обнаружили, что при скрининге больные подвержены дополнительному риску ложно-положительного результата и риску быть прооперированным по поводу несуществующей аневризмы. Имеется в виду ложноположительная диагностика рентгенологами воронкообразных расширений устьев артерий головного мозга или петрификатов в области фалькса и ошибочные хирургические вмешательства, выполняемые нейрохирургами в подобных случаях. По нашим наблюдениям, этот риск невысок и составляет около 0,006%. Кроме того, этот негативный фактор не связан напрямую со скринингом, так как такие случаи встречаются в повседневной практике и без него [27].

Заключение

Созданная математическая модель виртуальной популяции на основе населения РФ продемонстрировала, что скрининг и профилактическое лечение аневризм сосудов головного мозга позволяют снизить летальность от аСАК и их количество на 14% среди всего населения. В группе РПЛР отмечено снижение роста аСАК на 37% и ассоциированной смертности на 24%. Уменьшается число пациентов со стойкой инвалидностью. Таким образом, скрининг населения с целью выявления церебральных аневризм может быть клинически эффективен и экономически оправдан в общей популяции населения и тем более у РПЛР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи — Элиава Ш.Ш., Коновалов Ан.Н., Гребенев Ф.В.

Концепция и дизайн моделирования — Савинков Р.С., Гребенников Д.С., Бочаров Г.А., Телышев Д.В.

Экономическая оценка модели — Шевченко Е.В.

Статистическая обработка — Коновалов Ан.Н., Гребенев Ф.В., Савинков Р.С., Гребенников Д.С., Желткова В.В.

Написание текста — Элиава Ш.Ш., Коновалов Ан.Н., Гребенев Ф.В., Шевченко Е.В., Савинков Р.С., Гребенников Д.С., Желткова В.В.

Редактирование — Савинков Р.С., Гребенников Д.С., Желткова В.В., Бочаров Г.А., Телышев Д.В.

Работа поддержана Московским центром фундаментальной и прикладной математики при при Институте вычислительной математики им. Г.И. Марчука (ИВМ РАН) Российской академии наук, Министерством науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2022-286).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Актуальность раннего выявления аневризм головного мозга (до момента их разрыва и/или проявления иной симптоматики) не вызывает сомнений.

Каждый год в РФ регистрируют от 6 до 16 случаев субарахноидального кровоизлияния (САК) на 100 тыс. населения, примерно половина из них обусловлена разрывом аневризмы головного мозга. Минимальная потребность в хирургии разорвавшихся аневризм головного мозга составляет 5 человек на 100 тыс. взрослого населения. Среди оперированных пациентов по поводу разрыва аневризм летальность колеблется от 1 до 40% и зависит от многих факторов: сроков операции, тяжести состояния больного, локализации аневризмы, от выраженности базального кровоизлияния, наличия, объема и локализации внутримозговой гематомы или внутрижелудочкового кровоизлияния, присутствия ангиоспазма и ишемии мозга. Выраженная инвалидность пациентов (по шкале Рэнкина 4—5 баллов), оперированных в остром периоде, по данным нашей клиники, достигает 15,5%, после операций в холодном периоде заболевания — 7,2%. Среди больных, оперированных по поводу неразорвавшихся аневризм, летальность в настоящее время редко превышает 1—2%, а инвалидизация — 5,7%.

По данным отчетов отделений нейрохирургии, в 2021 г. в РФ прооперировано 6886 пациентов по поводу аневризм головного мозга. Из расчета всего взрослого населения (120 803 млн человек) — 5,7 на 100 тыс. Эта цифра выше целевого показателя (5 операций на разорвавшихся аневризмах на 100 тыс. населения) и объясняется тем, что значительная часть из них (40%) прооперирована по поводу неразорвавшейся аневризмы, остальные 60% — в связи с кровоизлиянием. Но это свидетельствует еще и о том, что 40%, перенесших кровоизлияние, не оперированы либо в связи с тяжелым состоянием и сложной анатомической формой аневризмы, либо из-за невозможности перевода в отделение нейрохирургии.

Операции по поводу неразорвавшихся аневризм предотвращают внутричерепное кровоизлияние, которое при отсутствии лечения в течение первых 6 мес заболевания в 50% сопровождается летальностью.

Из вышесказанного следует, что, во-первых, число пациентов, которым проводят операции по поводу неразорвавшейся аневризмы, составляет значительную часть, а во-вторых, что операции по поводу аневризм без разрыва протекают гораздо благоприятнее и поэтому менее затратны. Становится очевидным, что операции при неразорвавшихся аневризмах экономически обоснованы. Поэтому очень важна работа по выявлению асимптомных неразорвавшихся аневризм, особенно среди родственников первой линии родства (РПЛР), определению риска разрыва аневризм и целесообразности проведения операции.

В статье представлено моделирование виртуального скрининга для выявления неразорвавшихся асимптомных аневризм как среди всей взрослой популяции РФ (в возрасте от 20 до 70 лет), так и среди РПЛР пациентов с уже подтвержденной/разорвавшейся аневризмой (группа повышенного риска возникновения, роста и разрыва аневризмы). Эта оригинальная работа посвящена оценке возможности предсказать на виртуальной популяции, схожей по составу с населением РФ, насколько снизятся затраты на лечение и реабилитацию больных с аневризмами головного мозга, если проводить или тотальный скрининг всего населения, или сосредоточиться на группе высокого риска. Моделирование осуществлено при помощи модели Маркова. Следует отметить, что основным недостатком модели является «закукливание» системы без возможности поступления в нее новых членов популяции, которые достигли 20 лет, а также отсутствие выбывания из нее людей, перешагнувших указанный верхний возрастной порог, что приведет к повышению «концентрации» аневризм в виртуальной популяции. Кроме того, авторы проводили исследование из расчета 145 млн населения РФ, но скрининг проводится для пациентов в возрасте от 20 до 70 лет, поэтому точнее использовать показатели взрослого населения — 120,8 млн.

Основным результатом проведенной работы является значимое виртуальное снижение частоты аневризматических САК в исследуемых двух группах (вся популяция от 20 до 70 лет и РПЛР), уменьшение летальности и изменение структуры инвалидизации в сторону повышения числа пациентов с 3-й группой инвалидности, а также экономическая выгода в обеих анализируемых группах при применении скрининга в течение определенного промежутка времени (50—70 лет), принимая во внимание сохраняющиеся риски превентивного хирургического лечения.

С учетом полученных данных и все большего распространения неинвазивных скрининговых методов ангиографии необходимо направлять определенные усилия на просветительную работу среди неврологов и нейрохирургов для того, чтобы РПЛР активно рекомендовали выполнение магнитно-резонансной ангиографии как первичного неинвазивного метода скрининга. Кроме того, требуется внести изменения в стандарты лечения: в обязательное медицинское страхование — необходимость использовать ангиографию РПЛР и определить необходимые временные промежутки выполнения скрининговых исследований в динамике.

Авторы представили интересную и давно назревшую работу по скринингу неразорвавшихся аневризм, которую следует широко внедрять в практику здравоохранения.

В.В. Крылов, Н.А. Полунина (Москва)