Введение
Течение онкогематологических заболеваний нередко сопровождается развитием инфекционных осложнений, которые связаны с природой заболевания, применением интенсивных протоколов химиотерапии, широким использованием моноклональных антител, гормональных препаратов, наличием сопутствующих заболеваний [1]. Развитие нейтропении, повреждение слизистых оболочек, наличие центрального венозного катетера значительно увеличивают риск развития как бактериальных, так и грибковых инфекций. Присоединение системного воспаления в ответ на инфекцию является ведущим механизмом патогенеза септического процесса и сопровождается высокой внутрибольничной летальностью [2].
В настоящее время диагноз сепсиса устанавливается согласно критериям консенсуса «Сепсис 3» при доказанной или предполагаемой инфекции и наличии органных дисфункций, оцененных по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) в 2 балла и более [3]. Прогнозирование неблагоприятного исхода при сепсисе является сложной задачей, а универсальность применения критериев «Сепсис 3» и прогностическая значимость шкалы SOFA в настоящее время все еще обсуждаются [4—9]. Раннее выявление факторов риска летальности у больных гемобластозами в отделении реанимации может играть ключевую роль в определении тактики лечения и способствовать рациональному использованию ресурсов здравоохранения.
Цель исследования — выявить предикторы летального исхода у больных с заболеваниями крови и инфекционными осложнениями при госпитализации в отделение анестезиологии и реанимации.
Материал и методы
В ретроспективное исследование включили 202 пациента с онкогематологическими заболеваниями, госпитализированных в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР) ФГБУН «КНИИГиПК ФМБА России» в 2018—2021 гг. с инфекционными осложнениями.
Критерии включения: наличие онкогематологического заболевания, возраст старше 18 лет, наличие инфекционных осложнений, госпитализация в ОАР.
Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, неинфекционные причины госпитализации в ОАР (геморрагические осложнения, острая сосудистая патология). Медиана возраста составила 57 (19—82) лет; из 202 человек 112 мужчин и 90 женщин. Острый миелоидный лейкоз диагностирован у 85 больных, неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз — у 42 больных, множественная миелома — у 25 больных, острый лимфобластный лейкоз — у 18 больных, лимфома Ходжкина — у 12 больных, миелодиспластический синдром — у 12 больных, хронические миелопролиферативные заболевания — у 6 больных, другие — у 2 больных. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (22 аллогенных, 23 аутологичных) выполнена 45 пациентам.
В качестве предикторов внутрибольничной летальности оценивали показатели, используемые в шкалах SIRS, qSOFA и SOFA: температуру тела, частоту дыхания (ЧДД), систолическое артериальное давление (АД), диастолическое АД, среднее АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), потребность в инотропной поддержке, наличие или отсутствие гипоксемии, количество тромбоцитов, уровень креатинина и общего билирубина в крови и показатели шкалы Глазго. Дополнительно исследовали демографические данные (пол, возраст), уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, концентрацию общего белка, альбумина, С-реактивного белка и прокальцитонина в крови, наличие или отсутствие документированной инфекции кровотока. В качестве зависимой переменной взят летальный исход во время госпитализации в ОАР. Оценку показателей производили в первые 24 ч, за исключением микробиологических исследований образцов крови, которые учитывали в течение всего срока госпитализации.
Подготовка данных перед созданием прогностической модели включала в себя ряд процедур, таких как вменение отсутствующих значений переменных, проверка на наличие мультиколлинеарности, регуляризация для селекции предикторов, удаление влияния выбросов путем логарифмирования и случайное разделение выборки на тренировочную и тестовую в соотношении 75%/25%. Для построения модели использовали метод логистической регрессии (ЛР).
Статистический анализ проводили с использованием языка программирования R v. 3.4.2 и пакетов missForest, glmnet, caret, pROC. Распределение данных оценивали на нормальность методом Шапиро—Уилка и описывали в виде медианы и диапазона «минимум — максимум». Различия количественных переменных оценивали с использованием критерия Манна—Уитни, категориальных переменных — методом χ2. Нулевую гипотезу отвергали при p<0,05.
Результаты
Летальность в исследуемой когорте составила 33% (67 из 202), шансы — 0,49 (67 к 136). Медиана периода наблюдения за пациентами — 6 (3—14) дней. Клинические и лабораторные данные пациентов при поступлении в ОАР представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинические и лабораторные данные больных гемобластозами, поступивших в отделение анестезиологии и реанимации с инфекционными осложнениями
| Показатель | Медиана (минимум — максимум) |
| Температура тела, °C | 37,0 (34,0—39,4) |
| ЧДД, мин–1 | 22 (12—50) |
| ЧСС, мин–1 | 95 (55—170) |
| АД систолическое, мм рт.ст. | 115 (51—175) |
| АД диастолическое, мм рт.ст. | 70 (25—100) |
| АД среднее, мм рт.ст. | 86 (41—123) |
| Гемоглобин, г/л | 81 (37—169) |
| Количество лейкоцитов, ∙109/л | 1,21 (0—703) |
| Количество тромбоцитов, ∙109/л | 31 (1—807) |
| Креатинин, мкмоль/л | 80,0 (36,0—471,0) |
| Билирубин общий, мкмоль/л | 12,6 (2,9—280,2) |
| Альбумин, г/л | 33,1 (16,1—53,7) |
| С-реактивный белок, г/л | 0,116 (0,000—0,682) |
| Прокальцитонин, нг/мл | 0,46 (0,02—125,52) |
Примечание. ЧДД — частота дыхательных движений; ЧСС — частота сердечных сокращений; АД — артериальное давление.
Гипоксемия при поступлении в ОАР выявлена у 85 (42%) больных, нарушение сознания различной степени выраженности — у 25 (12,4%) больных, инотропная поддержка требовалась 21 (10%) пациенту, септицемию диагностировали у 40 (20%) больных. Для определения прогностической значимости изучаемых показателей выполнили однофакторный регрессионный анализ, результаты которого представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты однофакторного анализа прогноза внутрибольничной летальности в отделении анестезиологии и реанимации
| Показатель | Отношение шансов | 95% доверительный интервал | p-уровень значимости |
| Количественные | |||
| Возраст, годы | 0,99 | 0,97—1,01 | 0,713 |
| Пол | 0,98 | 0,54—1,77 | 0,964 |
| Температура тела, °C | 0,92 | 0,70—1,21 | 0,585 |
| ЧДД, мин–1 | 1,06 | 1,01—1,12 | 0,017 |
| ЧСС, мин–1 | 1,01 | 1,00—1,03 | 0,021 |
| АД систолическое, мм рт.ст. | 0,98 | 0,96—0,99 | 0,015 |
| АД диастолическое, мм рт.ст. | 0,97 | 0,95—0,99 | 0,046 |
| АД среднее, мм рт.ст. | 0,97 | 0,95—0,99 | 0,006 |
| Гемоглобин, г/л | 1,00 | 0,99—1,02 | 0,320 |
| Количество лейкоцитов, ∙109/л | 0,99 | 0,99—1,00 | 0,914 |
| Количество тромбоцитов, ∙109/л | 0,99 | 0,99—1,00 | 0,085 |
| Общий белок, г/л | 0,96 | 0,93—0,99 | 0,004 |
| Альбумин, г/л | 0,93 | 0,88—0,98 | 0,005 |
| Креатинин, мкмоль/л | 1,00 | 0,99—1,00 | 0,077 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 1,01 | 1,00—1,03 | 0,000 |
| С-реактивный белок, г/л | 7,57 | 0,77—74,19 | 0,081 |
| Прокальцитонин, нг/мл | 1,01 | 0,99—1,02 | 0,187 |
| Категориальные | |||
| Наличие гипоксемии (Да/Нет) | 2,69 | 1,47—4,92 | 0,001 |
| Инотропная поддержка (Да/Нет) | 4,83 | 1,84—12,64 | <0,0001 |
| Наличие нарушений ментального статуса (оценка по шкале Глазго <15) (Да/Нет) | 0,65 | 0,49—0,84 | <0,0001 |
| Септицемия (Да/Нет) | 0,96 | 0,46—2,01 | 0,920 |
Примечание. ЧДД — частота дыхательных движений; ЧСС — частота сердечных сокращений; АД — артериальное давление.
В результате многофакторного анализа выявлено три значимых предиктора неблагоприятного исхода: нарушение сознания, оцененное по шкале комы Глазго, количество тромбоцитов и содержание общего белка в сыворотке крови. Количественные предикторы логарифмировали по основанию 2. Уравнение итоговой модели ЛР:
При помощи уравнения регрессии высчитали вероятность смерти у всех пациентов тренировочной выборки и определили ее пороговое значение (32%) для прогноза летальности с максимальными показателями чувствительности и специфичности методом ROC-анализа. Данный порог использовали для дихотомического деления тестовой выборки и оценки финального качества модели, прогностическая точность которой составила 0,816 (95% ДИ 0,679—0,912), чувствительность — 0,80, специфичность — 0,82.
Обсуждение
Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении онкогематологических заболеваний в последние десятилетия, сепсис остается одной из ведущих причин летальности у этой категории больных. D.C. Angus и соавт. показали, что у каждого шестого пациента с сепсисом выявлялось онкологическое заболевание, а летальность в этих случаях была на 30% выше [10]. Инфекционные осложнения и сепсис являются основными причинами госпитализации пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями в отделения интенсивной терапии и приводят к высокой летальности и значительным расходам на лечение [11—14]. S.J. Na и соавт. продемонстрировали, что среди всех онкологических пациентов с сепсисом больные с гемобластозами имеют наихудший прогноз [15].
Обоснованность применения критериев консенсуса «Сепсис 3» с целью прогнозирования исхода заболевания у онкогематологических больных с сепсисом в настоящее время до конца неясна [16]. Данные, представленные в литературе, по-разному оценивают предиктивную роль наиболее часто используемых шкал — SIRS, qSOFA и SOFA [4, 17—19]. Основной целью анализа явилось определение прогностической роли конкретных критериев, используемых в оценочных системах SIRS, qSOFA и SOFA, а также некоторых других, оценка которых являлась патогенетически обоснованной.
Проведенное исследование продемонстрировало уровень летальности пациентов в ОАР, сопоставимый с представленным в литературе [20]. В отличие от данных D.D. Benoit и соавт. [21], которые показали зависимость летальности этих больных от выраженности лейкопении, в нашем исследовании такая закономерность не выявлена (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,99—1,004; p=0,915), что согласуется с более поздними публикациями [22, 23]. Не выявлена также прогностическая значимость общепризнанных показателей системного воспаления — С-реактивного белка (ОШ 7,58; 95% ДИ 0,77—74,19; p=0,082) и прокальцитонина (ОШ 1,0107; 95% ДИ 0,9947—1,0271; p=0,187), что также продемонстрировано А.А. Кочкиным и соавт. при рефрактерном септическом шоке [24]. По нашему мнению, оценка этих показателей в динамике может повысить их прогностическую значимость, как это показано в других исследованиях [25, 26]. Наличие или отсутствие бактериемии у изучаемой группы пациентов не имело самостоятельного значения в прогнозе летальности (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,46—2,01; p=0,92). Однофакторный анализ выявил повышение шансов летального исхода при наличии дыхательной недостаточности (увеличение ЧДД и гипоксемия), гемодинамической нестабильности (снижение уровня АД и необходимость применения катехоламинов), при поражении печени, проявляющемся гипербилирубинемией и нарушениями ее белково-синтетической функции — гипопротеинемией, гипоальбуминемией, а также при наличии нарушений ментального статуса (см. табл. 2).
Известно, что в однофакторном анализе не учитывается взаимное влияние показателей друг на друга, поэтому для построения прогностической модели использовали многофакторную ЛР. Ввиду ограниченного размера выборки предварительно уменьшили количество предикторов посредством метода регуляризации «ЛАССО». В итоговый многофакторный анализ включили ЧСС, гипоксемию, уровень тромбоцитов, содержание общего белка, альбумина, общего билирубина и нарушение сознания, оцененное по шкале Глазго. В итоговой модели остались только три значимых фактора риска неблагоприятного исхода, которые, исходя из полученного уравнения регрессии, следует трактовать следующим образом: наличие нарушений сознания, оцененное по шкале Глазго (<15 баллов), увеличивает вероятность смерти в 20 раз, снижение уровня тромбоцитов в 2 раза увеличивает шансы умереть на 32%, а снижение концентрации общего белка в 2 раза увеличивает шансы смерти в 11 раз.
Полученные результаты согласуются с данными исследования S.C. Tauber и соавт. [27], К.М. Быковой и соавт. [28], показавшими, что нарушения сознания при сепсисе сопровождаются высокой летальностью и обусловлены развитием эндотелиальной дисфункции, поражением микроглии, гипоксией, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера и др.
Исследуя применение модифицированной для больных гемобластозами версии шкалы SOFA (SOFAhem), A.M.P. Demandt и соавт. описали ее более высокую прогностическую значимость [29]. В отличие от обычной в шкале SOFAhem не учитываются изменения 2 из 5 параметров органных дисфункций: нарушение сознания и коагуляционные расстройства (выраженность тромбоцитопении). Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что исключение этих параметров из шкалы SOFA нецелесообразно и может вести к снижению ее предиктивной значимости.
Заключение
Таким образом, наиболее важными предикторами неблагоприятного исхода у больных гемобластозами с инфекционными осложнениями, госпитализированных в ОАР, являются снижение уровня сознания по шкале Глазго менее 15 баллов, тромбоцитопения и снижение общего белка в сыворотке крови, характеризующие функциональное состояние центральной нервной системы, костного мозга и синтетической функции печени. На основании полученных данных разработана программа для ЭВМ «Калькулятор расчета вероятности летального исхода у больных гемобластозами в отделении интенсивной терапии» [30], валидация которой в клинической практике позволит оптимизировать интенсивную терапию сепсиса.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Лянгузов А.В., Лучинин А.С.
Сбор и обработка материала — Игнатьев С.В.
Статистическая обработка — Лучинин А.С.
Написание текста — Лянгузов А.В.
Редактирование — Парамонов И.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.