Адекватная антикоагулянтная терапия является основой лечения пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) [1- 4]. Однако в этом разделе проблемы ТГВ, несмотря на наличие отечественных и международных согласительных документов, остается достаточное количество спорных и неясных аспектов. В частности, продолжается дискуссия об оптимальных схемах лечения антикоагулянтами на начальном этапе и прежде всего о длительности курса прямых антикоагулянтов, сроках начала приема варфарина, о его начальных и поддерживающих дозах [5-11], эффективности лабораторного контроля стандартными тестами коагулограммы (КГ) [5, 6, 12], диагностической ценности международного нормализованного отношения (МНО) [13-16].

В обширном количестве исследований по эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии ТГВ, как правило, запланированными конечными точками являются рецидивы ТГВ, рецидивы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), смерть вследствие ТЭЛА, геморрагические осложнения.

Редким исключением являются работы, посвященные изменениям клинических проявлений ТГВ и КГ на начальном этапе терапии, а также эволюции ультразвуковой картины венозного русла с анализом реканализации тромбированных сегментов и изменения количества окклюзированных сегментов глубокого венозного русла нижних конечностей [6, 7].

Цель настоящего исследования - оценка изменений клинической симптоматики и динамики изменений в венозном русле до данным ультразвукового исследования, а также мониторинг показателей КГ при стартовом консервативном лечении ТГВ.

В период с 2008 по 2011 г. проведено динамическое обследование 20 пациентов (21 нижняя конечность) с ТГВ, находившихся на лечении в отделении сосудистой хирургии Городской клинической больницы №40 Екатеринбурга. В изученной группе больных преобладали мужчины - 11 (55%), средний возраст 50,1±20,8 года. Женщин было 9 (45%), средний возраст их составил 49,2±20,3 года. Большая часть пациентов - 16 (80%) обратилась за медицинской помощью в 1-ю неделю заболевания, в сроки от 7 до 14 сут - 4 (20%).

Распределение по локализации ТГВ: справа - 9 (45%) случаев, слева - 10 (50%), двустороннее поражение - 1 (5%). Распространенность тромботического процесса: подвздошно-бедренный венозный тромбоз - 7 (33%) случаев, бедренно-подколенный - 10 (48%), подколенно-берцовый - 4 (19%). Характер проксимальной части тромба: в 15 (71%) случаях - окклюзивный, в 6 (29%) - неокклюзивный.

C 1-х по 10-е сутки назначали низкомолекулярный гепарин (НМГ) эноксапарин натрия в дозировке 1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки, со 2-х суток лечения пациенты начинали прием варфарина. Его стартовая доза была стандартной: у 19 пациентов - 5 мг, у 1 - 2,5 мг, дозу не меняли в процессе исследования. Назначали эластичную компрессию круглосуточно, режим пациентов - активный (палатный).

Всем пациентам в период пребывания в стационаре (с 1-х по 11-е сутки) кроме клинического наблюдения в ежедневном режиме проводили ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей и забор крови из кубитальной вены в 3 пробирки для исследования показателей КГ. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Изучены стандартные параметры КГ. Для удобства анализа полученных данных все показатели системы гемостаза представлены по условно выделенным периодам. Первый период - 1-3-и сутки лечения, второй - 4-6-е сутки, 3-й - 7-10-е сутки лечения пациента. Всего проанализировали 858 показателей.

Выявляемые при УЗАС изменения в сегментах глубокого венозного русла нижних конечностей в процессе лечения трактовали следующим образом: 1) прогрессирование тромботического процесса; 2) отсутствие реканализации (окклюзия); 3) реканализация в любом сегменте венозного русла по 4-степенной градации [17].

Детальное посегментное описание венозного русла нижних конечностей в ежесуточном режиме получено у 13 пациентов, эти результаты подвергнуты математической обработке.

Полученные в результате исследования данные подвергли статистической обработке c использованием лицензионных программ Stata 11.2 и Stata 12 («StataCorp.», США) в Центре помощи научным исследованиям Sciencefiles. Сравнительный анализ количественных признаков выполнен с помощью критерия Скиллинга-Мака. Сравнение качественных признаков проводили критерием Стьюарта-Максвелла. Для всех статистических критериев ошибку первого рода устанавливали равной 0,05.

Динамика клинической симптоматики отражена в табл. 1 и 2.

К 11-м суткам наблюдения болевой синдром был полностью купирован у 67% пациентов, оставался незначительным - у 33%. Изменений окраски кожного покрова не отмечено к концу острого периода в 95% случаев. После лечения уменьшился отек как на голени, так и на бедре. Разница окружностей по отношению к здоровой конечности на голени после лечения в среднем составила - 1 см (1-2), на бедре - 1 см (0-2).

Динамика показателей КГ приведена в табл. 3.

На старте лечения изменений со стороны тромбоцитарного компонента гемостаза выявлено не было. В процессе лечения отмечено статистически незначимое нарастание уровня тромбоцитов, при этом их агрегационная способность была несколько снижена во все периоды исследования.

Со стороны системы плазменного гемостаза отмечено увеличение АЧТВ с 33,1 с (31,5-48,9) в первом периоде до 41,7 с (35,7-65,1) в третьем периоде. Протромбиновое время также нарастало с 12,5 с (11,7-13,0) до 13,6 с (12,8-20,6), а количество протромбина уменьшалось с 90,5 до 78,5%. Выявленные тенденции к гипокоагуляции были статистически незначимыми.

В 1-е сутки были зафиксированы явления гиперкоагуляции: средние показатели фибриногена - 4,5 г/л (4,2-5,5) превышали референсные показатели; уровень D-димера - 361 мкг/л (278-430) был выше верхней границы нормы в 1,4 раза (р<0,05), ортофенантралиновый тест составил 9,0 нмоль/л (8,5-9,0) (в 1,5 раза выше верхней границы референсных значений (р<0,05). В процессе лечения уровень фибриногена оставался выше нормы во все периоды; количество D-димера имело активную, но статистически незначимую тенденцию к снижению с 396 мкг/л (187-430) во втором периоде до 283 мкг/л (228-329) в третьем периоде; изменений показателей ортофенантралинового теста не наблюдали.

Количественные значения антитромбина в начале лечения укладывались в пределы референсных, имели тенденцию к снижению с 97,8% (90,8-104,4) в первом периоде до 91,5% (80,0-103,8) в третьем периоде. Показатель лизиса эуглобинов не менялся в течение всего курса лечения.

Среднее значение МНО в 1-й день пребывания пациентов в стационаре составило 0,98 (0,94-1,08), затем показатель МНО неуклонно нарастал. В итоге, это был единственный показатель КГ, который изменялся в процессе лечения статистически значимо: с 1,03 (0,96-1,08) в первом периоде до 1,53 (1,11-1,84) в третьем периоде (р=0,031).

Таким образом, к 11-м суткам лечения явления гиперкоагуляции были ликвидированы не полностью. При снижении уровня фибриногена до 3,7 г/л (3,0-4,2) и D-димера до 257 мкг/л (112-393) показатели ортофенантролинового теста оставались высокими - 8,5 нмоль/л (7,0-9,0). При этом снижение уровня протромбина в сочетании со значимым изменением уровня МНО в сторону его увеличения свидетельствовало о достаточном подавлении активности протромбинового комплекса плазмы пациентов.

Показатель МНО, несмотря на его неуклонное изменение, к 11-м суткам пребывания в стационаре имел среднее значение 1,59 (1,14-1,81), т.е. он не достигал целевых значений, рекомендуемых в основных протоколах лечения пациентов с ТГВ [1-3]. Из 14 пациентов, обследованных к концу антикоагулянтной терапии в стационаре, у 3 (21,4%) МНО имел значения 2,0-3,0, у 5 (35,7%) он достигал 1,5-1,9 и у 6 (42,9%) колебался от 1,0 до 1,5.

Динамика изменений в глубоком венозном русле по данным УЗАС у 13 пациентов представлена в табл. 4. и на рисунке.

Первые признаки реканализации глубокого венозного русла зарегистрировали с 3-х суток лечения у 1 (8%) пациента, причем реканализация была слабой. На 6-е сутки лечения выявили реканализацию у 6 (46%) пациентов. При этом у 1 (8%) больного в этот период уже произошло хорошее восстановление просвета, у 5 (38%) - среднее. В последующие дни количество пациентов с явлениями реканализации прогрессивно нарастало: на 7-е сутки реканализация наступила в 54% случаев, на 8-е сутки – в 69%, на 9-е сутки - в 77%, на 10-е сутки - в 77,0%, на 11-е сутки - в 84%. Хорошая реканализация просвета вены наступила к концу наблюдения в 31% случаев, средняя и слабая реканализация - в 54%, тромботическая окклюзия - сохранялась всего в 2 (15%) случаях. У 1 пациента к 5-м суткам наблюдения отмечено нарастание тромбоза из поверхностной бедренной в общую бедренную вену (на 4 см) без флотации, на 8-е сутки в поверхностной бедренной вене зарегистрировали пристеночный кровоток. Полной реканализации сегментов венозного русла к 11-м суткам наблюдения не выявляли. Значимое увеличение частоты развития реканализации произошло на 6-е сутки (p<0,05, критерий Стьюарта-Максвелла).

Сопоставление данных УЗАС и КГ на 6-е и 11-е сутки лечения приведено в табл. 5.

Анализ показал, что статистически значимых различий между средними значениями КГ для пациентов как с реканализацией, так и с отсутствием реканализации выявлено не было ни на 6-е, ни на 11-е сутки наблюдения.

Структурно-логическое сопоставление данных УЗАС и КГ у пациентов с различным уровнем тромботических окклюзий выявило, что показатели системы гемостаза изменяются достаточно хаотично, процессы реканализации в глубоких венах не имеют зависимости от вариаций показателей системы гемостаза.

Выводы нашего исследования в чем-то совпадают, а в чем-то вступают в противоречие с немногочисленными работами, посвященными характеристике изменений КГ и тромбированного венозного русла на старте лечения пациентов ТГВ [6-8]. Так, В.В. Андрияшкиным [8] зарегистрированы разнонаправленные изменения системы гемостаза у пациентов с ТГВ в начале лечения. В частности, им было подчеркнуто, что применение эноксапарина статистически не влияло на АЧТВ и тромбиновое время, но концентрация растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) достигала нормы к 7-м суткам лечения у 94,2% пациентов независимо от применяемого антикоагулянта. В нашем исследовании этот последний показатель статистически значимо не менялся и оставался выше референсных величин.

Уровень D-димера, по данным этого же автора, уменьшался до нормы к 7-м суткам лечения только у пациентов с ТГВ в подколенно-берцовом сегменте, при более проксимальных окклюзиях в эти сроки он оставался выше уровня нормы, достигая референсных значений при всех локализациях только к 90-м суткам. В нашем исследовании уровень D-димера в процессе лечения имел активную, но статистически незначимую тенденцию к снижению, и этот показатель к концу пребывания в стационаре у всех пациентов (11-е сутки лечения) превышал референсные значения, что совпадает с данными некоторых исследований [6, 7, 18].

Трактовать изменения МНО достаточно сложно, так как существуют противоречия относительно стартовой дозы варфарина [3, 4], выбора «длинной» или « короткой» схем антикоагулянтной терапии, необходимости учета быстрой или медленной метаболизации варфарина для индивидуализации его дозы [9, 12-14]. Более того, в нашем исследовании дозу варфарина на протяжении первых 10 сут не изменяли.

Тот факт, что показатель МНО был единственным статистически значимо меняющимся показателем КГ, который к концу исследования достигал только субтерапевтических средних значений - 1,53 (1,11-1,84), совпадает с мнением Н.М. Воробьёвой и соавт. [7] о том, что варфарин начинает действовать лишь к 8-м суткам его применения, а также с данными Е.П. Панченко [13], свидетельствующими, что даже при длительном применении варфарина только у 61% пациентов достигается терапевтический диапазон МНО.

Отметим, что ценность терапевтического диапазона МНО (2,0-3,0) подвергается определенному сомнению. В частности, Т.В. Козлова и соавт. [5, 14] указывают, что у 42,3% пациентов, принимающих варфарин, фиксируется развитие кровотечений в терапевтическом диапазоне МНО. Существуют также работы, авторы которых утверждают, что возможно эффективное ведение пациентов с сердечно-сосудистой патологией и ТГВ при субтерапевтических значениях МНО [15, 16, 19, 20].

При анализе эволюции эхо-картины венозного русла конечностей в стартовый период оказалось, что у пациентов в эти сроки уже начинается реканализация сегментов венозного русла. К 11-м суткам явления реканализации различной степени отмечены в 84,6% случаев.

Сопоставление динамики показателей КГ и данных УЗАС с использованием статистического анализа выявило, что у пациентов с различным уровнем тромботических окклюзий показатели КГ не имеют статистических различий при наличии или отсутствии явлений реканализации.

Хотя Д.А. Чуриков, А.И. Кириенко [17] отмечают, что ультразвуковые признаки посттромботической деформации венозного русла конечности, как правило, начинают выявляться уже на этапе госпитального пребывания пациента с ТГВ, тем не менее в литературе подробности ультразвуковой эволюции при стартовом консервативном лечении практически не представлены.

В этом ключе интересны сведения Н.М. Воробьевой и соавт. [6, 7], однако сопоставлять их с нашими данными не представляется возможным, так как в одном из их исследований 50% пациентов были оперированы и все они получали варфарин только после 10-14 дней использования гепарина, в другом - также использована «длинная» схема антикоагулянтной терапии. С учетом того, что авторы зафиксировали к моменту выписки из стационара реканализацию сегментов вен лишь в 1,15% случаев, можно предполагать, что применение «короткой» схемы антикоагулянтной терапии эффективнее, чем «длинной». Хотя, как было подчеркнуто выше, явления реканализации в нашей работе не имели связи с изменениями показателей КГ.

В целом, проведенное исследование показало, что, несмотря на широко используемые в практике стандартные методы лабораторного контроля системы гемостаза, достоверно оценить эффективность антикоагулянтной терапии с применением НМГ в остром периоде заболевания с помощью этих лабораторных тестов не представляется возможным. Объективную оценку эффективности антикоагулянтной терапии (НМГ+ варфарин) в плане отсутствия нарастания тромбоза и начала реканализации венозного русла конечностей в остром периоде ТГВ дает ультразвуковой мониторинг.

Клинико-ультразвуковой и лабораторный (КГ) мониторинг в начальном периоде лечения ТГВ (1-11-е сутки) при применении НМГ + стандартной дозы варфарина показал, что:

- основные клинические симптомы заболевания регрессируют к 11-м суткам наблюдения: незначительный болевой синдром сохраняется в 33% случаев, цианоз кожи купируется в 95% случаев, уменьшается отек на бедре и голени с разницей окружностей по отношению к здоровой конечности 1 см (p<0,0001);

- с 6-х суток наблюдения начинается значимая реканализация тромботических масс в различных сегментах венозного русла конечностей, которая к 11-м суткам зафиксирована нами в 85% случаев;

- к 11-м суткам лечения ТГВ наблюдаются явления гипокоагуляции и снижение активности свертывания крови без активации фибринолиза, средние значения МНО значимо нарастают, но остаются в пределах субтерапевтических значений;

- средние значения показателей КГ не имеют взаимосвязи со степенью реканализации венозного русла.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Е.Б.

Сбор и обработка материала - А.Б., А.В., Е.С., М.Т., С.Б.

Статистическая обработка - А.Б.

Текст - Е.Б., А.Б.

Редактирование - Е.Б.