К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий о значительном терапевтическом потенциале гипотермии применительно к защите ЦНС от последствий действия самых различных повреждающих факторов. Исследованы механизмы нейропротективных эффектов, развивающихся при понижении церебральной температуры, включающие метаболическую депрессию и широкий спектр эпигенетических реакций клеток головного мозга [1, 2]. В то же время клиническое применение методов понижения температуры тела пациентов при инсультах и травмах мозга не выявило принципиальных преимуществ включения общей терапевтической гипотермии (ОТГ) в комплекс общепринятых мероприятий неотложной медицины [3]. Затруднения трансляции экспериментальных результатов в клиническую практику, по-видимому, обусловлены значительным количеством побочных эффектов и осложнений, развивающихся при общем охлаждении тела пациента [4].

В отчете о результатах Европейского исследования ОТГ при ишемическом инсульте (ИИ) «EuroHyp-1» указано: «Терапевтическое охлаждение с помощью нынешних технологий остается очень сложной, ресурсоемкой процедурой, которая может быть упрощена только с внедрением новых инновационных технологий». В настоящее время применение ОТГ рассматривают только в составе сердечно-легочной реанимации (СЛР) в целях церебропротекции после тотального прекращения кровообращения. Рекомендовано также применение общего охлаждения при лихорадке в качестве средства управления температурой тела пациента [5]. В клинических рекомендациях по лечению ИИ применение индуцированной гипотермии пациентам с ИИ или транзиторной ишемической атакой не рекомендуется в связи с недостаточным количеством подтверждающих ее пользу исследований. Однако указано, что гипотермия является многообещающей нейропротективной стратегией и может применяться только в условиях клинических исследований [6].

Гипертермия является частым осложнением у пациентов с острым ИИ и сопровождается тяжелым течением и плохим исходом заболевания [7, 8]. Существенно, что температура тела не отражает церебральную температуру, уровень которой превышает значения базальной температуры при острой фокальной ишемии и травме мозга [9]. В целях неинвазивной регистрации температуры коры больших полушарий используют технологию радиотермометрии (РТМ), основанную на регистрации мощности электромагнитного излучения (ЭМИ) тканей мозга в СВЧ-диапазоне (3,2—3,5 ГГц). Мощность ЭМИ пропорциональна температуре тканей, и это позволяет расчетным путем получить данные в °C. Технология РТМ обеспечивает регистрацию температуры на глубине 5—7 см от поверхности кожи, что соответствует уровню коры больших полушарий. Точность измерения, проверенная в сопоставлении с имплантированными в паренхиму мозга термодатчиками, составляет ±0,2 °C [10]. С использованием РТМ-технологии показано, что в острейшем периоде ИИ формируются области церебральной гипертермии и повышается температура коры мозга. Кроме того, РТМ позволила продемонстрировать, что охлаждение кожи краниоцеребральной области головы обеспечивает понижение температуры коры мозга [11].

Эффективность краниоцеребральной гипотермии (КЦГ) у пациентов с ИИ отмечена в ряде исследований, но до настоящего времени методика не получила достаточного распространения [12]. В связи с этим было проведено пилотное исследование.

Цель исследования — определить влияние КЦГ на регресс неврологического дефицита, гемодинамику, лихорадку и функциональный результат терапии пациентов с ИИ средней степени тяжести.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Регионального сосудистого центра ГБУЗ «ГКБ им. А.К. Ерамишанцева» ДЗМ в марте — июне 2023 г. В исследование включены 60 пациентов: 30 пациентов основной группы (17 мужчин, 13 женщин, средний возраст 63,87±7,45 года), которым проводилась КЦГ, и 30 пациентов группы сравнения — без проведения КЦГ (16 мужчин, 14 женщин, средний возраст 66,39±5,35 года).

Отбор пациентов в группы основную и сравнения осуществлялся случайным образом в соответствии с критериями включения в исследование, при отсутствии признаков, соответствующих критериям невключения.

Критерии включения: ИИ (1-е сутки), после КТ головного мозга, неврологический дефицит по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) 8—15 баллов, уровень сознания по шкале комы Глазго (ШКГ) <13 баллов при любой локализации очага.

Критерии невключения: жизнеопасные аритмии, температура тела <36 °C, частота сердечных сокращений (ЧСС) <50/мин, систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт.ст., пациенты после реканализационной терапии.

В основной группе у 29 пациентов развился атеротромботический инсульт, у 1 — тромбоэмболический, связанный с трепетанием предсердий (купировано при поступлении). Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) у 16 пациентов основной группы развилось в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА), у 10 — левой СМА, у 4 — в вертебрально-базилярной системе (ВБС). Локализация поражения подтверждена КТ головного мозга. У 2 пациентов имелся сахарный диабет.

В группе сравнения у 27 пациентов развился атеротромботический инсульт, у 3 — тромбоэмболический, связанный с трепетанием предсердий (купировано при поступлении). ОНМК у 17 пациентов группы сравнения развилось в бассейне правой СМА, у 9 — левой СМА, у 4 — в ВБС. Локализация поражения также подтверждена при КТ-исследовании. У 3 пациентов имелся сахарный диабет.

У пациентов обеих групп диагностирована гипертоническая болезнь I—III стадии.

В обеих группах пациентам проводили базовую нейропротективную, антигипертензивную, антиагрегантную и противоотечную терапию согласно клиническим рекомендациям «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» (01.09.21, утверждены Минздравом России).

Оценку неврологического дефицита проводили по шкале NIHSS. Для оценки уровня сознания использовали ШКГ. Функциональный результат оценивался по модифицированной шкале Рэнкина (mRs). Регистрируемые параметры: летальность, ЧСС, САД и диастолическое АД (ДАД), аксиальная температура (Тт), температура лобных отделов коры больших полушарий мозга (Тм).

Для измерения Тм использовали радиотермометр РТМ-01-РЭС (производство РФ). Измерения Тм проводили в области проекции лобных отделов коры больших полушарий слева и справа, фиксировали среднюю температуру. При измерении антенну РТМ-01-РЭС устанавливали на кожу лба и в течение 5—7 с фиксировали результат.

КЦГ проводили с использованием аппарата терапевтической гипотермии АТГ-01 (производство РФ) [12]. Индукцию гипотермии кожи краниоцеребральной области головы осуществляли при помощи силиконового шлема, по каналам которого циркулировал хладоноситель. Автоматизированная система управления аппарата обеспечивала поддержание температуры шлема на заданном уровне 5±2 °C на протяжении всей процедуры. Предусмотрен контроль Тт, не допускающий развития нежелательной гипотермии <35 °C. В течение процедуры охлаждения рекомендован мультипараметрический мониторинг (ЧСС, АД, насыщение крови кислородом — SpO2, кардиомониторинг). При использовании КЦГ рекомендована длительность охлаждения от 24 ч до улучшения неврологического статуса (до 48 ч). Важным условием выполнения процедуры являлось соблюдение равномерного охлаждения кожи краниоцеребральной области головы. В этих целях применяют шлемы, антропометрически соответствующие размерам и форме головы пациента. При наличии полостей между внутренней поверхностью шлема и кожей, обусловленных индивидуальными особенностями строения черепа, для уплотнения контакта в указанные полости помещали увлажненные салфетки. При неравномерном прилегании шлема к коже ухудшаются условия теплоотведения, что может существенно повлиять на результаты применения КЦГ. Процесс регистрации температуры коры мозга и индукции КЦГ представлен на рис. 1.

Рис. 1. Процесс регистрации температуры коры мозга при помощи радиотермометра РТМ-01-РЭС во время индукции КЦГ пациенту с ИИ.

После клинического обследования, проведения КТ и постановки диагноза определяли соответствие пациентов критериям включения и вносили данные в индивидуальную регистрационную карту (ИРК). Первый этап исследования заключался в регистрации выделенных параметров и внесении данных в ИРК. Далее пациентам основной группы проводили 24 ч сеанс КЦГ. На 2-е сутки (второй этап исследования) у пациентов обеих групп регистрировали указанные параметры и также вносили их в ИРК. Третий этап, включающий регистрацию параметров и внесение их в ИРК, завершал исследование в день выписки пациента из стационара (рис. 2).

Рис. 2. Дизайн исследования.

Работа выполнена при грантовой поддержке Агентства инноваций Правительства Москвы, с учетом положительного решения Этического комитета Минздрава России о применении «Метода аппаратной терапевтической гипотермии при ишемическом инсульте» (Протокол №3 от 28 апреля 2018 г.). У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Полученные результаты статистически обрабатывали с помощью программы IBM SPSS 21.0. Данные представлены в виде абсолютных значений (частота в %), среднего (± стандарное отклонение) или медианы (25—75-й процентили) в зависимости от типа и распределения данных. Анализ различий между группами после проверки нормальности распределения (тест Колмогорова—Смирнова) проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни. Анализ внутригрупповых различий данных в динамике проводили с использованием критерия Уилкоксона. Статистически значимым считали различие при p<0,05.

Результаты

Летальных исходов в процессе исследования не было. У пациентов обеих групп отмечена позитивная динамика под влиянием проводимой базовой терапии. В таблице представлены результаты регистрации выделенных показателей для оценки эффективности применения КЦГ на трех этапах исследования.

Динамика регистрируемых параметров в двух группах, Me (Q₂₅; Q₇₅)

Примечание. * — статистически значимые изменения показателей в сравнении с данными 1-го этапа, p<0,05.

После процедуры КЦГ у пациентов основной группы уровень неврологического дефицита снизился на 75%, а к моменту выписки из стационара — на 93,75%, причем у 15 (50%) пациентов симптомы дефицита регрессировали до 0 по шкале NIHSS, а у 12 — дефицит составил 1—2 балла. У 3 пациентов с выраженным стенозом брахиоцефальных сосудов сохранялся дефицит на уровне 3—5 баллов по шкале NIHSS.

У пациентов группы сравнения регресс неврологического дефицита на 2-е сутки составил 35%, а на день выписки — 55%. У 3 пациентов дефицит регрессировал до 2—3 баллов по шкале NIHSS, у 19 — составил 4—5 балла, а у 4 — 6—12 баллов. Еще у 4 пациентов с выраженным стенозом брахиоцефальных сосудов дефицит сохранялся на уровне 13—14 баллов.

Пациенты основной группы и группы сравнения на день выписки из стационара достигли ясного уровня сознания по ШКГ.

Функциональный результат терапии, включающий КЦГ, у пациентов основной группы (75%) был выше, чем в группе сравнения (50%). Изменения ЧСС, САД и ДАД не имели статистически значимого различия в обеих группах. У всех пациентов при поступлении была субфебрильная лихорадка, не связанная с инфекционными воспалительными процессами. Тм превышала Тт в среднем на 1,8 °C. Процедура КЦГ (24 ч) обеспечила снижение температуры коры мозга на 5,3 °C — от 39,5±0,13 до 34,2±0,17 °C. Тт под влиянием КЦГ к концу процедуры достигла нормотермии. Случаев снижения Тт ниже 36,2 °C не отмечено. У пациентов группы сравнения на 2-е сутки церебральная гипертермия сохранялась на уровне 38,0±0,12 °C, превышая базальную температуру на 1 °C.

Побочных эффектов и осложнений от применения КЦГ не выявлено. Все пациенты хорошо переносили процедуру.

Обсуждение

Включение процедуры КЦГ в 1-е сутки дебюта заболевания в комплекс общепринятых терапевтических мероприятий существенно улучшило результат терапии у пациентов с ИИ средней тяжести. Достижение указанных эффектов правомерно связать с целевым низкотемпературным воздействием на кору больших полушарий. Следует подчеркнуть, что эффективность методики существенно зависит от равномерности охлаждения краниоцеребральной области головы, т.е. от плотности прилегания шлема к коже, а также от целевых значений температуры кожи головы — плюс 5±2 °C. Соблюдение этих условий позволяет в наибольшей степени повлиять на естественные пути элиминации избытка теплоты от головного мозга.

Понижение температуры краниоцеребральной области создает значительный температурный градиент между поверхностью мозга и кожей головы, достигающий при КЦГ, воспроизводимой по описанной методике, 30 °C и более. Это способствует увеличению теплового потока наружу [13]. Снижение температуры приводит к депрессии метаболизма в охлаждаемых тканях, повышению толерантности к ишемии и гипоксии, уменьшению продукции и взаимодействия сигнальных молекул, участвующих в развитии реакций эксайтотоксичности. Гипотермия ограничивает воспалительный ответ на повреждение и проапоптотические процессы, тормозит каскады реакций, способствующих увеличению вторичных церебральных повреждений [14, 15]. Понижение температуры на 2—3 °C инициирует экспрессию генов раннего реагирования, кодирующих синтез широкого спектра стресс-белков, обеспечивающих формирование цитопротективного фенотипа [16, 17]. Позитивные эффекты селективной КЦГ, по-видимому, обеспечивает комплекс метаболических и эпигенетических реакций [18].

КЦГ малозначимо влияет на базальную температуру и позволяет избежать развития побочных эффектов и осложнений, свойственных ОТГ. Процедура методически проста, не требует дополнительного фармакологического сопровождения, контроля мышечной дрожи и может проводиться пациентам в разной степени сохранения сознания [19].

Заключение

Результаты выполненного пилотного исследования подтверждают данные ряда ранее выполненных работ, что подчеркивает значительные потенциальные возможности применения селективной КЦГ при ИИ [20, 21]. В то же время широкое внедрение данной технологии требует более масштабных исследований, которые позволят оптимизировать и индивидуализировать методики охлаждения, выяснить особенности механизмов реализации терапевтических эффектов селективной гипотермии и расширить области применения при поражениях головного мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.