Актуальность разработки подходов к лечению шизотипического расстройства (ШТР) определяется его высокой распространенностью в детской популяции, гетерогенностью клинической картины и изменчивостью ведущей симптоматики по мере взросления. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, показали, что в последние годы отмечается лавинообразный рост диагностирования ШТР в детско-подростковом возрасте [1, 2]. Так, общая заболеваемость ШТР в России в детском возрасте увеличилось с 2000 до 2018 г. на 332,7% и составила 4,35 на 100 тыс. детей, а в подростковом — на 444,3%, составив 34,42 на 100 тыс. детей [3]. Следует отметить, что в зарубежной практике, основывающейся преимущественно на синдромальной диагностике, диагноз ШТР в детском возрасте устанавливается редко. Вместе с тем многие авторы подчеркивают, что это расстройство начинается именно в детстве с увеличением частоты заболеваемости к старшему подростковому возрасту [4, 5].
Диагностические трудности в первую очередь связаны с тем, что клиническая картина ШТР в зависимости от возраста пациента имеет существенные отличия в облигатной симптоматике, обусловленные как длительностью заболевания к моменту обследования, так и патопластическим влиянием развивающихся мозговых структур [6].
Наиболее устойчивыми симптомами ШТР, согласно МКБ10, считаются повышенная социальная тревожность, своеобразное, эксцентричное поведение и речь, идеи отношения, уплощенный эффект, чудаковатость, трудности коммуникации [7]. Однако в детском возрасте наиболее частыми симптомами у детей с диагнозом ШТР являются нарушения поведения в виде раздражительности, оппозиционности, психомоторной расторможенности, нарушения целенаправленной деятельности, повышенная эмоциональная возбудимость, склонность к аффективным вспышкам. Не менее часто на передний план выступают тревожно-фобические, депрессивные, психосоматические расстройства, а также нарушения сна в виде выраженных трудностей засыпания, частых пробуждений, отсутствия чувства сна. В зависимости от доминирующей симптоматики в детском возрасте наиболее часто состояние квалифицируется в рамках шизотипического личностного расстройства (ШТРЛ), психопатоподобного (ПШТР) и неврозоподобного (НШТР) варианта ШТР [7, 8].
Смена в клинической картине ШТР доминирующей симптоматики, особенно в периоды возрастных кризов, отмечаемая исследователями, диктует необходимость неоднократного изменения терапии на протяжении детско-подросткового возраста [2, 8]. Выраженная гетерогенность симптомокомплексов в клинической картине ШТР в детском возрасте и высокая индивидуальная чувствительность выводит в категорию средств выбора препарата с широким спектром психотропной активности и благоприятным профилем переносимости. Одним из препаратов, удовлетворяющим этим требованиям, является Тералиджен (алимемазин), относящийся к группе «малых» нейролептиков, выпускаемый компанией АО «Валента Фарм» с 2008 г. Многочисленные исследования показали наличие у Тералиджена мягкого антипсихотического, выраженного противотревожного и снотворного действия. Широкий профиль клинических эффектов сделал его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в комплексном лечении невротических и неврозоподобных, поведенческих, тревожно-фобических, психовегетативных, астенических или психастенических синдромов [9, 10], в том числе в детском возрасте [11—15]. Помимо этого, преимуществом Тералиджена для применения у детей и подростков послужили отсутствие серьезных нежелательных явлений и хорошая переносимость.
Учитывая присутствие в клинической картине ШТР аттенуированных психотических симптомов, важным становится наличие у Тералиджена достаточной эффективности не только в отношении широкого круга симптомов тревожного, поведенческого и депрессивного, но и психотического регистров [12, 16—18].
Важно отметить, что в отличие от многих психотропных препаратов Тералиджен имеет официальные рекомендации к назначению в детском возрасте. Так, в России он рекомендован к применению с 3 лет (для симптоматического лечения аллергических реакций и с целью седации перед хирургическим вмешательством), а с 7-летнего возраста — в качестве седативного (успокаивающего), анксиолитического (противотревожного) препарата, а также для коррекции нарушений сна [10—12, 14].
Цель исследования — определить частоту назначения и основные терапевтические мишени Тералиджена в терапии ШТР в детско-подростковом возрасте.
Материал и методы
Всего в исследование был включен 151 пациент в возрасте от 7 до 16 лет с диагнозом «шизотипическое расстройство», из них 31,1% (n=47) пациенты женского пола и 68,9% (n=104) мужского, проходивших стационарное или амбулаторное лечение в ФГБНУ «НЦПЗ» с 2015 по 2020 г. Диагноз ШТР был установлен в возрасте от 7 до 10 лет у 19,8% (n=30) больных, от 11 до 13 лет у 37,8% (n=57) больных, от 14 до 16 лет у 42,4% (n=64) больных. Диагноз НШТР (F21.3) был установлен в 37% случаев, (n=56); ПШТР (F21.4) — 33% случаев, (n —50), ШТРЛ (F21.8) — 29,8% случаев, (n=45).
Стационарно были обследованы 78% больных, остальные наблюдались и получали терапию амбулаторно.
Критерии включения: возраст пациентов от 7 до 16 лет, установленный диагноз ШТР (F21,3; F21,4; F21,8), информированное согласие ребенка и его родителей (законных представителей) на участие в исследовании. Условием отбора являлось личное обследование больных во время обострения состояния, а также возможность динамического наблюдения.
Критерии невключения: наличие текущего органического заболевания ЦНС, выраженных расстройств галлюцинаторно-бредового регистра в статусе на момент обследования; умеренная/тяжелая умственная отсталость (F70), олигофреноподобный дефект в рамках детского типа шизофрении.
Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, клинико-катамнестический и статистический.
Статистический анализ проводился с использованием программного пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., 2011). Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%). Выбор методов анализа учитывал результат предварительной оценки нормальности распределения данных. Описание параметрических переменных проводилось на основании значений медианы (Me), 25% и 75% квартилей. Уровень статистической значимости — p≤0,05.
Учитывая поставленную цель, в задачи исследования не входило изучение эффективности препарата Тералиджен.
Исследование соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и было одобрено Локальным этическим комитетом НЦПЗ (протокол №257 от 21.01.16). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты
Ретроспективная оценка фармакотерапии у обследованных больных, проводимая по сведениям, полученным от родителей и представленной медицинской документации, показала, что в разные периоды наблюдения Тералиджен назначался 74,2% (n=112) пациентов (p≤0,05). Средняя дозировка по всей группе составила 12,25 [8,75; 17,25] мг/сут, средняя продолжительность приема препарата составила 6,34 [2,20; 8,25] мес. Из них 46,4% (n=52) пациентов получали Тералиджен еще в дошкольном возрасте, до установления диагноза ШТР, в связи с жалобами на невротические расстройства (тревога, страхи и нарушения сна) (n=30) в диапазоне дозировок от 1,25 мг/сут до 7,5 мг/сут, в среднем 4,45 [3,75; 7,25] мг/сут, а также в связи с аутистикоподобным поведением (n=22) (импульсивное возбуждение, двигательные стереотипии, субкататонические расстройства, негативизм) в диапазоне дозировок от 5,25 до 15 мг/сут, в среднем 10,25 [7,50; 12,25] мг/сут. Другими словами, Тералиджен являлся первым нейролептиком, который назначался на самом начальном этапе развития заболевания, задолго до развития типичной клинической симптоматики ШТР. Говорить об эффективности терапии Тералидженом по ретроспективно оцениваемым сведениям не представляется корректным, но были проанализированы данные о длительности терапии. При невротических расстройствах Тералиджен назначался от 1 до 4 мес в среднем 2,2±1,4 мес. При наличии аутистических расстройств длительность терапии была существенно выше (p≤0,05) от 6 мес до 2 лет, в среднем 15,3±7,4 мес.
В схеме терапии ШТР у пациентов, включенных в исследование, Тералиджен присутствовал у 55% (n=83) пациентов, из них 63,9% (n=53) больным он был назначен впервые. Наиболее часто Тералиджен назначался пациентам с диагнозом ШТРЛ — 43,4% (n=36) и с НШТР — 33,7% (n=28), значительно реже с ПШТР — 22,9% (n=19) пациентов (p≤0,05). Учитывая полиморфизм и сменяемость клинических симптомов, разновидности ШТР в детском возрасте выделяют с достаточной долей условности, основываясь на доминирующем в течение длительного времени синдроме. Поэтому наряду с ведущим синдромом такие симптомы, как тревога, страхи, расстройства настроения, нарушения поведения, инсомния также присутствуют в клинической картине.
Как показало исследование, основными терапевтическими мишенями Тералиджена у больных с ШТР являлись повышенная тревога, страхи, депрессия, поведенческие нарушения, нарушения сна, психосоматические расстройства.
Важно подчеркнуть, что тревога и страхи впервые возникали задолго до установления диагноза ШТР, обычно в возрасте от 4 до 6 лет. В дошкольном возрасте тревожно-фобические расстройства, как правило, дебютировали множественными, летучими простыми фобиями с визуализацией представлений, связанных с психотравмирующей ситуацией. В этой группе часто встречались указание на «ночные пароксизмы страха» в виде неожиданного пробуждения с криком, интенсивной тревогой, двигательным возбуждением, вегетативными проявлениями, частичной или полной амнезией этого эпизода. Дети обычно наблюдались неврологами, а в случае обращения к психиатру такие состояния обычно диагностировались в рамках невротических расстройств: «Ночные пароксизмы страхов» и «Простые фобии». Согласно представленной медицинской документации в этом возрасте Тералиджен получали 32,5% (n=27) пациентов в дозировке от 1,25 до 7,5 мг/сут, причем препарат назначался с одинаковой частотой как неврологами, так и психиатрами.
Обращение к психиатру и установление диагноза ШТР могло быть связано как с появлением симптомов, так с усилением и достижением клинического уровня уже имеющейся психопатологической симптоматики.
Наиболее часто Тералиджен назначался в связи с тревожно-фобическими расстройствами (ТФР), отмечавшимися у 54,2% (n=45) пациентов, при этом ведущим синдромом в клинической картине ШТР они являлись преимущественно в возрасте от 7 до 13 лет, а затем сохранялись как факультативный симптом. В зависимости от возраста возникновения фабула и проработанность ТФР значительно различались, но в целом выявлялась схожая динамика развития расстройства. На начальном этапе прослеживалась психологически понятная содержательная связь с психотравмирующей ситуацией, а затем по эндореактивным механизмам происходила генерализация тревожного аффекта с постепенным исчезновением аспектов понятности, причинности и обратимости реакций. Например, имеющиеся изолированные страхи обыденного содержания (страх насекомых, темноты и т.п.) усиливались до дезадаптирующего уровня. Если раньше ребенок с опаской выходил летом из дома на даче, то в период обострения страх усиливался до необходимости держать закрытыми окна в квартире даже зимой. Страх темноты усиливался до необходимости быть с кем-то в темное время суток. Появлялись страхи отвлеченного характера: страх сойти с ума, исчезнуть, близкие к явлениям деперсонализации, которые могли сопровождаться чувством постороннего в квартире, ощущением наблюдения. Характерные для раннего возраста разнообразные, изолированные страхи детского содержания и слабо дифференцированная тревога ожидания плохих событий в младшем подростковом возрастном периоде сменялись страхами отвлеченного характера: страх болезни, смерти с ощущением угрозы извне, страх нападения, гелотофобия с формированием социофобического поведения. В старшем подростковом возрасте отчетливо доминировали социальная фобия, фобии вреда собственному организму (загрязнения, проникновения острых предметов, вредных веществ), идеи внешней (экстракорпоральной) угрозы, дисморфофобия.
Возрастные различия выявлялись также в проявлениях тревоги, которая в возрасте 7—10 лет носила умеренный, постоянный и слабодифференцированный характер, в младшем подростковом периоде она становилась генерализованной, максимально выраженной и охватывала широкий круг ситуаций. К старшему подростковому возрасту тревога становилась немного менее выраженной и более связанной с конкретными ситуациями или событиями, но в то же время чаще возникали панические атаки. Так, по шкале оценки тревоги Гамильтона (HARS) средний балл в 7—10 лет составил 23,87±6,21 балла, в 11—13 лет — 33,50±8,42 балла, что было достоверно выше (p≤0,05). В 14—16 лет средний балл HARS составил 26,50±6,52 балла, а в периоды панических атак достигал 32,8±6,22 балла.
Пароксизмальные проявления соматической тревоги, отмечаемые в детском возрасте, в младшем подростковом приобретали более стойкий, персистирующий характер с выраженными вегетативными проявлениями, конверсиями, полиморфными сенестоалгиями, а к старшему подростковому возрасту многообразные психосоматические расстройства, сопровождающиеся сенестопатиями, формировали идеи ипохондрического содержания с избегающим поведением.
В связи с возрастными особенностями проявлений ТФР отмечались и определенные различия в применении Тералиджена. Дети в возрасте 7—10 лет получали от 5 до 15 мг/сут, подростки (11—16 лет) — 7,5—30 мг/сут. В первые два дня Тералиджен назначался по 2,5 мг вечером для определения индивидуальной чувствительности к препарату. Далее каждые 2 дня доза увеличивалась на 2,5 мг/сут до достижения оптимальной дозировки.
В младшем школьном возрасте при лечении ШТР, с доминирующими ТФР, Тералиджен применялся в качестве монотерапии у 10 пациентов с присоединением на этапе улучшения церебропротективной терапии. У остальных пациентов Тералиджен использовался в комбинации с антидепрессантами (преимущественно из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — СИОЗС). Следует отметить, что у 10 пациентов Тералиджен добавлялся к уже проводимой терапии СИОЗС, что приводило к повышению эффективности. Длительность терапии различалась в зависимости от возраста. Младшие дети были более чувствительны к терапии. В этом возрасте продолжительность приема варьировала от 1 до 6 мес. В подростковом возрасте, особенно в период обострения ШТР, Тералиджен входил в схему сочетанной терапии вместе с СИОЗС и антипсихотиками, длительностью от 3 до 12 мес.
У всех пациентов с ТФР отмечались нарушения сна, нередко с кошмарными сновидениями, с эпизодическими гипнагогическими иллюзиями и галлюцинациями. Инсомния оказалась наиболее чувствительной к терапии Тералидженом. Так, улучшение засыпания отмечалось у большинства больных с первых дней приема, притом, что выраженность тревожности и страхов уменьшалась обычно к концу 2-й недели терапии.
Вторыми по распространенности симптомами в структуре ШТР у детей и подростков, получающих Тералиджен, оказались нарушения поведения в виде агрессивности, оппозиционности и гиперкинетических расстройств, отмечавшиеся у 42,1% (n=35) пациентов. В большинстве случаев нарушения поведения были связаны с трудностями контроля, отражающими дефицит волевой сферы. В таких случаях с раннего возраста отмечались гиперактивность, трудности концентрации внимания, высокая уязвимость к фрустрации. Отмечались аффективные вспышки с элементами двигательного возбуждения, несдержанность, непослушание с элементами негативизма, ауто- и гетероагрессия. Такое поведение носило часто ситуационный характер, усиливаясь в периоды возрастных кризов, стрессовых ситуаций или в случаях присоединения депрессии, но в остальное время могло быть достаточно контролируемым, без грубых нарушений. В этом возрасте для пациентов было характерно патологическое фантазирование, нередко агрессивного содержания, часто с яркими образными представлениями «кровавой» мести обидчикам, оговоры и устойчивая лживость, часто не имеющие условной желательности. У всех больных на том или ином этапе заболевания выявлялись различные страхи, в первую очередь темноты, с визуализацией представлений и иллюзиями, но без отчетливых и стойких обманов восприятия, а также затяжные субдепрессивные расстройства реактивного генеза.
Назначение Тералиджена у больных ШТР с преобладанием нарушений поведения приводило к снижению выраженности уровня возбудимости, дисфорических проявлений, а также снижению тревоги, улучшению настроения и нормализации сна. Препарат использоваться в дозах от 5 до 15 мг/сут. При данном варианте ШТР Тералиджен редко назначался в виде монотерапии (5,7%) (p≤0,05), но присутствовал у большинства больных (88,6%) в комбинации с нейролептиками с более сильным антинегативным эффектом (рисперидон, арипипразол) (p≤0,05), а при наличии расстройств настроения с нормотимиками и антидепрессантами без стимулирующего эффекта (42,9%). На этапе стабилизации ШТР в значительном числе случаев Тералиджен применялся в комбинации с ноотропными препаратами (84%). Длительность применения Тералиджена в комплексной терапии у этих пациентов имела значительные различия в зависимости от выраженности основного заболевания и возраста пациента, в пределах от 6 мес до 2 лет.
У значительной части пациентов (33,7%, n=28), получающих Тералиджен, среди основных симптомов ШТР, послуживших основанием для назначения терапии, были депрессивные нарушения. Депрессивному эпизоду легкой степени по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) состояние соответствовало в 67,8% (n=19) случаев, средней степени в 32,1% (n=9). Гипотимия, несмотря на частоту, редко являлась основной жалобой. Лидирующее место занимали жалобы на несостоятельность, снижение работоспособности и утомляемость, в первую очередь психическую, а также потерю чувства удовольствия. Ангедония сопровождалась попытками оживить эмоциональную сферу с помощью девиантных моделей поведения (употребление алкоголя, ПАВ, нанесение тату, покраска волос в необычные цвета, эпатажная одежда и т.п.). Часто в клинической картине депрессии у больных ШТР выявлялись эпизоды тревоги с появлением ощущения надвигающейся катастрофы, страха сойти с ума, чрезмерная социальная тревожность, идеи отношения, навязчивые мысли о своей никчемности, вычурные сенестопатии и нарушения сна.
В этих случаях применение Тералиджена осуществлялось вкупе с антидепрессантами, преимущественно из группы СИОЗС, для достижения синергического эффекта и ускорения редукции симптомов депрессии, в том числе тревоги, нарушений сна, психосоматических эквивалентов депрессии. Рекомендованный диапазон доз Тералиджена зависел от целей терапии. Для купирования тревожной симптоматики и агрипнических расстройств дозировка варьировала от 15 до 20 мг/сут в 3 приема, в течение 20—30 дней с последующей постепенной отменой (по мере развития эффекта антидепрессивной терапии). Для аугментации антидепрессивной терапии, особенно при доминировании тревожного аффекта, дозировка Тералиджена составляла 15—30 мг/сут в 3 приема в течение 30—60 дней. Для воздействия на аттенуированные психотические симптомы Тералиджен назначался в дозировке 15—30 мг/сут в течение 12—15 мес.
Быстрая нормализация сна, редукция страхов и тревоги, в том числе социальной, сопровождались улучшением когнитивной активности, общения и школьной адаптации в целом. На фоне сочетанной терапии Тералидженом и антидепрессантами удавалось добиться более быстрой и устойчивой нормализации фона настроения.
Отдельно следует отметить, что при введении в схему терапии Тералиджена заметно сокращались как по частоте, так и по выраженности присутствующие в клинической картине ШТР психосоматические расстройства, в первую очередь эпизоды цефало- и энтероалгий, сенестопатии, телесные, в том числе кожные сенсации, уменьшалось количество экскориаций. Это объясняется как снижением уровня тревоги, так и собственным противозудным и антигистаминным свойствами препарата.
Важно отметить, что у пациентов с психопатоподобными расстройствами мягкое успокаивающее действие Тералиджена приводило к появлению более адекватных реакций, меньшей возбудимости и протестности, что повышало адаптационные способности пациента и возможности проведения психокоррекционных мероприятий. Сглаживались явления эмоциональной лабильности, улучшалась коммуникабельность, редуцировалась агрессивность, постепенно налаживались отношения с родителями. Улучшение когнитивного функционирования детей, стабильный фон настроения в независимости от происходящих вокруг событий, которые ранее являлись стимулами для вспышек возбуждения или «истерик».
Являясь «мягким» нейролептиком, Тералиджен хорошо переносился пациентами, в том числе с резидуально-органическим фоном и перинатальной патологией, которые, по данным анамнеза, отмечались у большинства больных (63,8%).
Монотерапия алимемазином была особенно эффективна у детей младшего возраста. По мере взросления у больных нарастала выраженность психопатологической симптоматики, более значительное место занимали аттеннуированные психотические симптомы, усиливались нарушения поведения, учащались панические атаки, углублялась депрессия, что требовало дополнительного назначения антидепрессантов и нейролептиков с более сильной антипсихотической активностью. При этом Тералиджен длительное время оставался в схеме комплексной терапии, демонстрируя хорошую переносимость при сочетанном назначении с другими психотропными препаратами. Исследование показало, что преобладало длительное многомесячное лечение, включающее Тералиджен, продолжающееся от 6 до 24 мес, что было связано с описанной динамикой симптоматики, а также необходимостью предотвращения рецидивов.
При проведении монотерапии Тералидженом не было зарегистрировано значимых нежелательных явлений, что подтвердило данные о хорошей переносимости препарата. Можно отметить дозозависимый седативный эффект в первую неделю терапии, который в большинстве случаев рассматривался как необходимый терапевтический эффект. Тералиджен хорошо сочетался с другими психотропными препаратами и ноотропами, что может свидетельствовать о его низкой способности к лекарственному взаимодействию. Во время терапии Тералидженом изменений гематологических, биохимических показателей крови, а также сдвигов параметров на ЭКГ выявлено не было.
Показанная высокая частота назначения Тералиджена неврологами и психиатрами на разных этапах наблюдения отражает доверие специалистов к этому препарату, основанное на собственном клиническом опыте и имеющихся исследованиях. Однако изучение возможностей Тералиджена как для монотерапии, так и для аугментации лечения психической патологии в детском возрасте сохраняет свою актуальность. Это связано с отсутствием исследований, проведенных на современном методологическом уровне, а также с ограниченным объемом препаратов, разрешенных в детском возрасте, прошедших исследования и рекомендованных в национальных руководствах [19]. В настоящее время хорошая переносимость, низкая вероятность развития серьезных побочных эффектов и осложнений, малая склонность к нежелательным лекарственным взаимодействиям, а также широкий диапазон терапевтических мишеней, удобство и безопасность применения Тералиджена определяют его важное место в комплексной терапии ШТР в детском и подростковом возрасте как в стационарной, так и амбулаторной практике.
Заключение
Терапия ШТР у детей и подростков представляется наиболее сложной, так как требует дифференцированного подхода на разных возрастных этапах, а также должна быть направлена на широкий спектр синдромов — неврозоподобных, поведенческих, аффективных, инсомнических и др. В связи с этим наиболее востребованными в терапии ШТР, особенно для амбулаторной практики, становятся нейролептики многомерного фармакологического воздействия, обеспечивающие максимальную редукцию широкого спектра психопатологической симптоматики, при этом обладающие мягким антипсихотическим эффектом, хорошей переносимостью и лекарственным взаимодействием. К таким препаратам можно в полной мере отнести Тералиджен, который достоверно часто назначался пациентам с ШТР детского возраста с целью лечения тревожно-фобических, поведенческих, депрессивных, психосоматических и инсомнических синдромов у детей и подростков с ШТР.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.