Детский церебральный паралич (ДЦП) является тяжелым заболеванием, которое приводит к нарушению двигательного развития, ограничению функциональной активности и остается на протяжении многих лет главной причиной инвалидности у детей среди всех неврологических заболеваний. Большинство форм ДЦП сопровождается развитием спастичности [1]. При естественном течении спастических форм ДЦП всегда формируются вторичные ортопедические нарушения [2], которые приводят к ограничению самостоятельного передвижения, деформации костей и суставов, формированию контрактур, поэтому антиспастическое лечение следует рассматривать как патофизиологическое и проводить с раннего возраста [3].
В настоящее время среди антиспастических методов лечения, применяемых при ДЦП, только использование препаратов ботулинического токсина типа А (БТА) имеет самый высокий уровень доказательности — А как по эффективности, так и по безопасности [4—6].
Однако до настоящего времени отсутствует единый рекомендованный протокол по проведению инъекций БТА при ДЦП [7, 8]. Это связано с наличием нескольких форм заболевания и большим разнообразием клинических проявлений, а также с тем, что спастичность при ДЦП не является постоянной величиной. На основании данных Шведского регистра детей с ДЦП на примере икроножной мышцы было показано, что спастичность постепенно нарастает к возрасту 4—6 лет, а затем снижается у большинства пациентов [9]. Также на фоне роста у ребенка с ДЦП может меняться степень вовлечения отдельных мышц в патологический двигательный стереотип, что требует регулярного пересмотра тактики антиспастического лечения в целом и выбора мышц-мишеней для ботулинотерапии в частности [10].
Пациенты с ДЦП с III уровнем двигательного развития по системе классификации больших моторных функций (Gross Motor Function Classification System — GMFCS), как правило, нуждаются в применении самых высоких общих доз препаратов БТА. В первую очередь это связано с высокой степенью спастичности и большим количеством мышц-мишеней, а также с необходимостью проводить инъекции в обе нижние и/или верхние конечности, так как в большинстве случаев у таких детей наблюдают двусторонние формы ДЦП: спастическую диплегию или спастический тетрапарез [11]. Общая доза БТА на процедуру введения может значительно увеличиваться и для AbobotulinumtoxinA достигать 30 ЕД/кг массы тела и более [12]. Это в ряде случаев повышает риск развития нежелательных явлений и может являться ограничивающим фактором применения данного метода лечения.
Ботулинотерапия у пациентов со спастическими формами ДЦП и GMFCS III показана практически в 100% случаев [13]. Однако проведение инъекций в необходимой дозе во все спастичные мышцы, как правило, невозможно из-за ограничения пределов общей допустимой дозы БТА на инъекцию. Для решения данной проблемы существуют два подхода:
— введение низких доз препарата БТА в максимальное количество спастичных мышц. При таком подходе, как правило, эффективность миорелаксации будет невысокой, и длительность действия — короткой;
— введение терапевтических доз препарата только в ведущие мышцы, которые определяют формирование патологического паттерна движения ребенка. И именно этот подход в настоящее время рекомендуется для пациентов с высокой степенью спастичности и большим количеством мышц-мишеней [13]. В связи с этим одной из актуальных задач при планировании антиспастического лечения детей с ДЦП с GMFCS III является четкое выделение паттернов спастичности нижних и верхних конечностей, которое дает возможность для правильной идентификации мышц-мишеней для ботулинотерапии.
Цель работы — изучение наиболее характерных паттернов спастичности при ДЦП GMFCS III и входящих в них мышц-мишеней для ботулинотерапии на основании ретроспективного анализа первичных многоуровневых инъекций AbobotulinumtoxinA у пациентов разных возрастных групп.
Материал и методы
Участники исследования
Проведен ретроспективный анализ протоколов инъекций препарата БТА (AbobotulinumtoxinA — препарат Диспорт, компания «Ипсен», Франция) 99 пациентам с ДЦП GMFCS III, проходивших лечение в неврологических отделениях ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с января 2016 г. по август 2019 г.
Критерии включения:
1) наличие двусторонней спастической или спастико-дискинетической формы ДЦП;
2) уровень моторного развития III по GMFCS на момент инъекции;
3) возраст пациента от 2 до 12 лет на момент проведения инъекции;
4) нахождение пациента в круглосуточном стационаре на момент инъекции и следующие 2 нед реабилитации;
5) наличие клинического эффекта в инъецированных мышцах — снижение мышечного тонуса как минимум на 1 балл по шкале Эшворта в ближайшие 2 нед после инъекции.
Критерии невключения:
1) наличие в анамнезе многоуровневых операций миофибротомий, в том числе по методу Ульзибата;
2) проведенное этапное гипсование в течение предшествующих 8 мес.
Были проанализированы мышцы-мишени и общие дозы препарата БТА на всю инъекционную сессию.
Для анализа полученных данных в возрастном аспекте пациенты были разделены на три группы в соответствии с критериями выделения уровней по шкале GMFCS — от 2 до 4 лет, от 4 до 6 лет и от 6 до 12 лет. Детей старше 12 лет было решено не включать в исследование в связи с высокой частотой формирования в данном возрасте контрактур и/или многоуровневых костных и мягкотканных хирургических вмешательств, значимо влияющих на выбор целевых мышц и показаний для ботулинотерапии, а также в связи с имеющимися данными о постепенном естественном снижении спастичности [9].
Процедура ботулинотерапии
Все инъекции AbobotulinumtoxinA проводили с использованием ультразвукового контроля точности введения препарата. Для инъекций использовали иглы диаметром 27 G. Во всех случаях препарат AbobotulinumtoxinA разводили 0,9% раствором NaCl до концентрации 200 ЕД в 1 мл. Общую анестезию не применяли. На проведение всех инъекций, в том числе off-label, было получено информированное согласие законных представителей пациентов.
После проведенной инъекции все пациенты проходили комплексную физическую реабилитацию в течение 2 нед, начиная со следующего дня после инъекции. Реабилитация включала курс массажа из 10 процедур, 10 индивидуальных занятий с инструктором лечебной физкультуры, кинезиотейпирование, занятия на тренажерах с использованием биологической обратной связи по электромиографическому каналу, физиотерапевтические процедуры по индивидуальным показаниям.
Перед проведением инъекции, а также через 2 нед после нее оценивали мышечный тонус и спастичность во всех функциональных сегментах верхних и нижних конечностей с использованием модифицированной шкалы Эшворта. Выбор целевых мышц и доз AbobotulinumtoxinA осуществляли при участии не менее 2 врачей-неврологов, сертифицированных к применению ботулинотерапии для коррекции спастичности при ДЦП.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен с помощью статистического пакета программы IBM SPSS Statistics (США) Version 22.0. Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики: расчет средних величин, относительных величин, минимума, максимума, 95% доверительных интервалов (ДИ).
Большинство исследованных показателей не подчинялось нормальному распределению, в связи с этим применяли непараметрические методы статистического анализа. Для описания данных использовали 50-й процентиль или медиану (Ме) и 25-й и 75-й процентили.
Результаты
Распределение участников исследования по полу и возрасту представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациентов с ДЦП GMFCS III по полу и возрасту
Возраст, годы | Мальчики | Девочки | Общее число |
абс. (%) | абс. (%) | абс. (%) | |
2—4 | 13 (13,1) | 16 (16,2) | 29 (29,3) |
4—6 | 11 (11,1) | 9 (9,1) | 20 (20,2) |
6—12 | 29 (29,3) | 21 (21,2) | 50 (50,5) |
Всего | 53 (53,5) | 46 (46,5) | 99 (100) |
Всего при инъекционных сессиях AbobotulinumtoxinA был введен 99 пациентам в 804 мышцы. Из них 95 (96%) пациентов (ДИ 89,7—98,7) получили многоуровневые инъекции. Инъекции в мышцы верхних конечностей потребовались 73 (73,7%) пациентам (ДИ 64,3—81,5).
Частота инъекций в мышцы-мишени в целом по группе представлена на рис. 1. Во всей группе детей наиболее часто инъекции AbobotulinumtoxinA выполняли в тонкую мышцу — в 77,8% случаев (ДИ 68,6—84,9). На рис. 2—4 более подробно рассмотрена частота выбора мышц верхней и нижней конечностей для инъекций БТА в разных возрастных группах пациентов.
Рис. 1. Частота выбора мышц-мишеней во всей группе детей с ДЦП GMFCS III.
Рис. 2. Частота выбора мышц-мишеней у детей 2—4 лет с ДЦП GMFCS III.
Рис. 3. Частота выбора мышц-мишеней у детей 4—6 лет с ДЦП GMFCS III.
Рис. 4. Частота выбора мышц-мишеней у детей 6—12 лет с ДЦП GMFCS III.
В возрасте от 2 до 4 лет и от 4 до 6 лет наиболее часто AbobotulinumtoxinA вводили в икроножную мышцу — в 89,7% (ДИ 72,8—97,2) и 75% (ДИ 52,78—89,2) случаев соответственно (см. рис. 2 и 3). В возрасте от 6 до 12 лет наиболее часто инъекции AbobotulinumtoxinA выполняли в тонкую мышцу — в 80,0% случаев (ДИ 66,8—88,9), в то время как в икроножную мышцу — в 48,0% случаев (ДИ 34,8—61,5), что являлось только пятым показателем по частоте (см. рис. 4).
Среди всех мышц верхних конечностей наиболее частыми целевыми мышцами для инъекций были круглый пронатор (70,7%, ДИ 61,1—78,8) и сгибатели локтевого сустава — двуглавая мышца плеча и плечевая мышца (47,5%, ДИ 37,9—57,2) (см. рис. 1). Частота инъекций БТА в данные мышцы уменьшалась по мере взросления пациентов, но в целом паттерн спастичности в верхних конечностях в описываемой выборке оставался стабильным (см. рис. 2—4).
Среднее количество инъецированных мышц-мишеней за одну инъекционную сессию составило 8,0 (min 2, max 16) с двух сторон, из них в мышцы рук — 2,0 (min 0, max 10).
Распределение использованных доз препарата AbobotulinumtoxinA представлено в табл. 2.
Таблица 2. Диапазон общих доз препарата AbobotulinumtoxinA при проведении ботулинотерапии у детей с ДЦП GMFCS III
Возраст, годы | Медиана общей дозы, ЕД (ЕД/кг) | 25 и 75 процентили, ЕД (Ед/кг) | Min—max ЕД, (Ед/кг) |
От 2 до 4 | 450 (35,9) | 395; 500 (32,8; 40,1) | 310—620 (23,8—45,5) |
От 4 до 6 | 510 (31,1) | 452; 622 (24,4; 36,6) | 170—740 (12,2 — 40,56) |
От 6 до 12 | 530 (26,8) | 405; 665 (14,9; 31,8) | 150—990 (4,9—41,1) |
Во всей выборке (от 2 до 12) | 500 (31,3) | 400; 610 (22,6; 35,9) | 150—990 (4,9 — 45,5) |
Ни у одного ребенка общая доза AbobotulinumtoxinA на процедуру не превышала 1000 ЕД (максимальная общая доза составила 990 ЕД), однако в ряде случаев относительная доза в расчете на 1 кг массы тела превышала 30 ЕД/кг.
Нежелательные явления были редкими, отмечены у 8 (8,1%) пациентов (ДИ 3,9—15,4) — легкой и умеренной тяжести, купировались в течение 2-недельного периода наблюдения и не требовали дополнительного лечения. У 4 пациентов наблюдали микрогематомы и боли в местах инъекций, у 3 — повышение температуры тела до фебрильных значений, у 1 — избыточную слабость в инъецированных мышцах.
Обсуждение
Пациенты с ДЦП и III уровнем двигательного развития по системе классификации GMFCS являются одной из наиболее неоднозначных и сложных групп при выборе тактики реабилитации и ботулинотерапии. Для данных детей характерны зависимость от вспомогательных средств при передвижении, наличие многоуровневой спастичности и высокий риск прогрессирования вторичных ортопедических деформаций с утратой ранее освоенных двигательных навыков [14]. В данных условиях знание естественного течения ДЦП и закономерности формирования паттернов спастичности позволяет грамотно трактовать изменения в состоянии пациента, предвидеть и по возможности минимизировать потенциальные осложнения, а также обоснованно выбирать приоритеты и цели противоспастического лечения.
В ранее опубликованных работах зарубежных исследователей было показано, что для пациентов с ДЦП в целом характерна возрастная эволюция спастичности [9], степени вовлечения отдельных мышц в патологический двигательный стереотип, а также зависимость частоты использования ботулинотерапии при ДЦП от возраста, пола и уровня развития больших моторных функций [10]. В частности, М. Franzén и соавт. [10] на примере Шведского регистра пациентов с ДЦП показали, что пик использования ботулинотерапии приходится на возраст 4—6 лет, и наиболее часто данный метод лечения используется у детей с GMFCS III—IV. Также выявлено преобладание инъекций в икроножные мышцы у детей младшего возраста и пациентов с более легкими двигательными нарушениями (GMFCS I—III). Для пациентов 13—15 лет и GMFCS IV—V более характерны инъекции в сгибатели колена и приводящие мышцы бедра.
Проведенный нами анализ результатов инъекций БТА у 99 пациентов с ДЦП GMFCS III позволил как подтвердить предшествующие наблюдения, так и выявить дополнительные закономерности развития спастичности у данной группы пациентов. Как и в вышеописанных наблюдениях, у пациентов младшего возраста (до 6 лет) наиболее часто инъекции проводили в икроножные мышцы: 89,7% (ДИ 72,8—97,2) и 75% (ДИ 52,8—89,2) детей в группах от 2 до 4 лет и от 4 до 6 лет соответственно. Вместе с тем следует отметить, что 95 (96%) пациентов (ДИ 89,7—98,7), всех возрастов нуждались в многоуровневой ботулинотерапии. Для пациентов до 6 лет вторым по частоте паттерном спастичности являлись приведение и внутренняя ротация бедер за счет гипертонуса тонких мышц. Инъекции в данные мышцы не выделяют отдельно в крупных популяционных исследованиях ботулинотерапии при ДЦП [9, 10], однако именно этот паттерн оказался наиболее частым по совокупности всех инъекций в описываемой нами выборке пациентов — 77,8% случаев (ДИ 68,6—84,9). Возможно, другими авторами данный паттерн спастичности рассматривается в рамках аддукторного либо хамстринг-синдрома. Действительно, частота инъекций в тонкие мышцы нарастает с возрастом пациентов параллельно с увеличением частоты инъекций в другие мышцы бедра, что соответствует опубликованным наблюдениям для пациентов старшего возраста [10]. Однако, на наш взгляд, у пациентов с ДЦП GMFCS-III тестированию спастичности тонкой мышцы необходимо уделять пристальное внимание с самого раннего возраста и дифференцировать ее от других мышц сгибателей колена и аддукторов бедра. По нашим наблюдениям, в ряде случаев данная мышца может выступать первым индикатором нарастания спастичности в проксимальных мышцах ног у детей с исходным гипертонусом только в мышцах голеней. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.
В отличие от возрастной эволюции паттернов спастичности нижних конечностей у пациентов с ДЦП GMFCS III для верхних конечностей нами было выявлено относительно стабильное распределение спастичности с явным преобладанием пронаторной установки предплечья — 86,2% пациентов от 2 до 4 лет (ДИ 68,8—95,1), 70,7% всех пациентов выборки (ДИ 61,1—78,8), а также ее сочетанием со сгибательной установкой в локтевом суставе — 58,6% (ДИ 40,7—74,5) пациентов от 2 до 4 лет, 47,5% всех пациентов выборки (ДИ 37,9—57,2). Патологические установки в кисти и запястья встречались существенно реже, чем спастичность проксимальных мышц, и были представлены преимущественно приводящей установкой I пальца кисти — 14,1% всех пациентов (ДИ 8,5—22,5).
Сгибательно-пронаторная установка в целом является одной из наиболее частых при ДЦП [12, 15]. Проведенный нами анализ подтвердил данную закономерность и для пациентов с GMFCS III всех описываемых возрастных групп. Вероятно, у детей с ДЦП круглый пронатор может служить первым и ранним индикатором гипертонуса и основанием для оценки показаний к ботулинотерапии верхних конечностей. Вместе с тем в описываемой выборке пациентов частота инъекций в круглый пронатор снижалась с возрастом — от 86,2% в 2—4 года (ДИ 68,8—95,1) до 64% в 6—12 лет (ДИ 50,1—75,9). Этот факт может быть объяснен как формированием пронаторной контрактуры (и нецелесообразностью инъекций БТА в данную мышцу) у детей старшего возраста [15], так и отказом от инъекций в данную мышцу с целью перераспределения ограниченной общей дозы препарата для коррекции клинически более значимой спастичности нижних конечностей.
Эффективность применения ботулинотерапии в сочетании с эрготерапией для коррекции спастичности мышц верхних конечностей и улучшения функции была подтверждена различными исследованиям и метаанализами [6, 16]. Вместе с тем в ранее опубликованных популяционных исследованиях ботулинотерапии при ДЦП [9, 10] паттерны спастичности мышц рук вообще не обсуждались. Это могло быть связано с отсутствием официальных показаний для инъекции БТА в мышцы верхних конечностей у детей. В нашем исследовании инъекции AbobotulinumtoxinA также были проведены вне официальных показаний с наличием добровольного информированного согласия законного представителя пациентов. Регистрация в России новых показаний для AbobotulinumtoxinA в начале 2020 г. позволяет в настоящее время использовать данный препарат для коррекции спастичности большого перечня мышц рук у детей в возрасте от 2 лет1. Выявленные нами особенности распределения паттернов спастичности верхних конечностей при ДЦП GMFCS III могут быть использованы при планировании инъекций с учетом новых показаний для применения препарата.
Таким образом, по нашим данным, у типичного пациента с ДЦП GMFCS III наблюдается паттерн спастичности, включающий в нижних конечностях приводящую установку бедер, сгибательную установку коленных суставов и эквинусную установку стоп, а в верхних конечностях в большинстве случаев пронаторную установку предплечий. Однако этот паттерн не остается постоянным по мере роста ребенка. Так, у пациентов до 4 лет преобладает эквинусная установка стоп в сочетании с приводящей установкой бедер и сгибательно-пронаторной установкой рук. В диапазоне от 4 до 6 лет патологический двигательный стереотип остается в целом схожим с более ранним возрастом, однако частота инъекций в икроножные мышцы и сгибатели предплечья постепенно сокращается. В возрасте старше 6 лет паттерн спастичности изменяется преимущественно в нижних конечностях: преобладают приведение и внутренняя ротация бедер и сгибательная установка в коленных суставах. В руках сохраняется сгибательно-пронаторная установка предплечий, но частота инъекций в соответствующие целевые мышцы продолжает постепенно снижаться.
Паттерн спастичности в нижних конечностях, характерный для пациентов с GMFCS III старше 6 лет, приводит к формированию характерного двигательного стереотипа — «крауч-походки» (от англ. «crouch» — припадать к земле, приседать) со сгибанием в тазобедренных и коленных суставах и тыльным сгибанием в голеностопных суставах. Данный патологический двигательный стереотип является биомеханически крайне невыгодным, так как приводит к повышению энергозатрат на ходьбу, прогрессированию деформаций нижних конечностей [17, 18]. Отсутствие своевременной коррекции данного патологического двигательного стереотипа постепенно приводит к уменьшению двигательной активности и утрате части двигательных навыков.
При анализе результатов обследования пациентов с ДЦП с III уровнем по GMFCS было установлено, что среднее количество мышц-мишеней для проведения инъекций препаратов БТА было достаточно велико и в среднем составляло 8 (от 2 до 16), причем 2/3 из них — мышцы нижних конечностей. В возрасте от 2 до 4 лет отмечено наибольшее среднее количество инъецированных мышц за одну процедуру — 9 [5; 16], что указывает на высокую потребность в проведении ботулинотерапии именно в этом возрасте. Для этого же возраста чаще всего использовали наибольшие общие дозы препарата AbobotulinumtoxinA при расчете в ЕД/кг массы тела ребенка — 35,9 [32,8; 40,1], min 23,8, max 45,5. В соответствии в международными [19, 20] и европейским [13] консенсусами при проведении ботулинотерапии рекомендовано не превышать общую дозу AbobotulinumtoxinA в 30 Ед/кг массы тела. Однако при лечении многоуровневой спастичности с инъекциями в мышцы верхних конечностей у детей с ДЦП описано использование и более высоких доз AbobotulinumtoxinA [21]. Возможность превышения общей дозы 30 ЕД/кг при клинической необходимости и отсутствии нежелательных явлений после предшествующих инъекций представлена и в Российском консенсусе по применению многоуровневых инъекций Abobotulinumtoxin A у детей с ДЦП [22].
Суммарная доза более 1000 ЕД препарата AbobotulinumtoxinA не была использована ни в одном из проанализированных нами случаев, так как превышение данной границы значимо не влияет на эффективность лечения, но может приводить к увеличению количества и тяжести нежелательных явлений [23].
Ограничения исследования
Целью исследования не была оценка результата ботулинотерапии как метода лечения или сопоставление эффективности разных доз препарата. Общим критерием эффективности лечения и основанием для включения протокола ботулинотерапии в анализ было клинически значимое снижение тонуса (как минимум на 1 балл по шкале Эшворта). Описание суммарных доз препарата представлено в первую очередь для оценки возможных ограничений по выбору целевых мышц в связи с частой многоуровневой спастичностью при GMFCS III и необходимостью соблюдения верхнего предела безопасной дозы.
Истинная частота встречаемости тех или иных паттернов спастичности у пациентов с ДЦП с III уровнем по шкале GMFCS может несколько отличаться от частоты инъекций в соответствующие мышцы. Причинами этого являются ограничение суммарной дозы вводимого препарата и необходимость выбора приоритетов коррекции спастичности.
Заключение
Для пациентов с ДЦП GMFCS III характерно раннее формирование многоуровневой спастичности, затрагивающей мышцы как нижних, так и верхних конечностей, а также эволюция патологических паттернов с возрастом. Наиболее частыми целевыми мышцами для ботулинотерапии у данной группы пациентов, согласно нашему наблюдению, являются тонкая (77,8%, ДИ 68,56—84,9), круглый пронатор (70,7%, ДИ 61,1—78,8), икроножная (65,7%, ДИ 55,89—74,3), приводящие мышцы бедра (57,6%, ДИ 47,7—66,9), полусухожильная и полуперепончатая мышцы (52,5%, ДИ 42,8—62,1), двуглавая мышца плеча и плечевая мышца (47,5%, ДИ 37,9—57,2). В возрасте от 2 до 4 лет преобладает эквинусная установка стоп в сочетании с приводящей установкой бедер и сгибательно-пронаторной установкой рук. От 4 до 6 лет происходит постепенное уменьшение частоты инъекций в икроножные мышцы и сгибатели предплечья. В возрасте старше 6 лет основным патологическим паттерном нижних конечностей становятся приведение и внутренняя ротация бедер, а также сгибание в коленных суставах. В руках сохраняется сгибательно-пронаторная установка предплечий, но частота инъекций в проксимальные мышцы рук продолжает снижаться.
Полученные данные могут быть использованы при планировании ботулинотерапии у детей со спастическими формами ДЦП GMFCS III, а также для прогнозирования двигательного развития пациентов и выбора приоритетов комплексной реабилитации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
1 Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Диспорт (Dysport). https://grls.rosminzdrav.ru
<