Ведение пациентов с церебральным инсультом (ЦИ) является одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем в современном мире, потому что ЦИ относится к ведущим причинам заболеваемости, летальности и инвалидизации. В остром периоде ЦИ дыхательную недостаточность (ДН) диагностируют у 14—39% больных [1, 2]. Ее развитие утяжеляет состояние больного, увеличивает продолжительность госпитализации [3] и повышает вероятность развития соматических осложнений, включая пневмонию [4, 5] и синдром полиорганной недостаточности, а также летального исхода [6]. ДН в остром периоде ЦИ способствует развитию когнитивных нарушений в его отдаленном периоде и ухудшает реабилитационный прогноз [7].
Регуляция дыхания
Дыхание регулируется многоуровневой системой взаимосвязанных функциональных компонентов, которые обеспечивают адаптацию к разнообразным физиологическим и патологическим состояниям. Эти функциональные компоненты включают: 1) центральную нервную систему (ЦНС); 2) периферическую и вегетативную нервную систему; 3) дыхательные мышцы; 4) воздухоносные пути; 5) альвеолярное пространство; 6) парциальное напряжение O2 и CO2 в крови; 7) хеморецепторы сосудистого русла.
Автоматизированное (спонтанное) дыхание регулируется центром в продолговатом мозге, а произвольное дыхание — корково-подкорково-стволовыми образованиями. В головном мозге, по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), дыхательная нейронная сеть включает лобно-теменно-височные отделы коры, островковую часть, полосатое тело и бледный шар, вентролатеральные отделы зрительного бугра, оральные отделы ретикулярной формации, продолговатый мозг и мозжечок [8, 9]. Паттерн активации отдельных составляющих дыхательной сети в значительной степени определяется особенностями дыхания и параллельно выполняемыми действиями [9—11]. При спокойном дыхании активен только центр в продолговатом мозге. Физическая нагрузка, дыхательные упражнения, физиологические инволюционные процессы (старение), заболевания дыхательных путей и легких сопровождаются активацией корково-подкорковых отделов дыхательной системы.
Вентиляция и перфузия легких
Одним из наиболее значимых показателей функции дыхания является вентиляционно-перфузионное отношение, т.е. отношение объема вентиляции к объему перфузии легких за единицу времени. В спокойном состоянии у здорового взрослого человека в 1 мин на около 4 л альвеолярной вентиляции (VA) приходится около 5 л крови (QT), т.е. усредненное на всю легочную ткань вентиляционно-перфузионное отношение (ВПО, или VA/QT) составляет 4/5, или 0,8. При спокойном дыхании имеется определенная гетерогенность вентиляции и перфузии, связанная с влиянием гравитации, положением туловища в пространстве, интенсивностью дыхания, физической нагрузкой и пр. [12, 13]. В вертикальном положении туловища ВПО убывает от верхних к нижним отделам легких, т.е. оттекающая от верхних отделов легких кровь более насыщена кислородом, чем кровь, оттекающая от нижних отделов. Уменьшение ВПО также наблюдается в горизонтальном положении от выше- к нижележащим отделам легких. Аналогично меняются и показатели оксигенации крови. При патологических состояниях гетерогенность вентиляции/перфузии нарастает, а ВПО отклоняется от нормальных значений.
В норме перфузия кровью происходит в тех участках легких, которые в это время вентилируются (рефлекс фон Эйлера). В этих участках осуществляется газообмен между воздухом и кровью. Наряду с этими зонами в легких при спокойном неглубоком дыхании имеются области «физиологического ателектаза» — участки, в которых нет ни вентиляции, ни перфузии. Эти области являются «резервными»; при активном дыхании (физическая нагрузка) они начинают сочетанно вентилироваться и перфузироваться. Также в легких имеются области, в которых есть вентиляция, но нет перфузии — зоны мертвого альвеолярного пространства. В норме эти области очень малы и в основном располагаются в апикальных отделах легких при вертикальном положении туловища. Еще имеются зоны, в которых присутствует перфузия, но вентиляция минимальная или отсутствует. В этих областях капиллярная кровь почти или вовсе не оксигенируется (остается по газовому составу венозной) и, попадая в легочные вены, смешивается с капиллярной кровью от вентилируемых участков легких, создавая венозное примешивание — альвеолярный шунт справа налево. В норме этот шунт не превышает 5—7% от объема кровотока через легкие в единицу времени. Необходимо также отметить, что в норме в легких в областях гипо/авентиляции происходит сужение сосудов — гипоксическая вазоконстрикция и перераспределение кровотока в адекватно вентилируемые участки. При развитии легочной патологии этот механизм может нарушаться [14].
Факторы риска ДН в остром периоде ЦИ
На развитие и выраженность ДН в остром периоде ЦИ влияют тяжесть поражения головного мозга и нарушение центральной регуляции дыхания, а также сопутствующие соматические заболевания, продолжительное горизонтальное положение больного, дисфункция дыхательных мышц и другие факторы риска (рис.1).
Рис. 1. Факторы риска ДН в остром периоде ЦИ.
Возрастные изменения в легких
Частота ДН при ЦИ увеличивается с возрастом, что в значительной степени связано со структурной и функциональной инволюцией легких [15]. Так, после 55—60 лет у здоровых лиц отмечается ежегодное снижение интенсивности и площади газообмена, ухудшение диффузии газов через альвеолярную мембрану [16]. Одновременно начинает снижаться PaO2 в артериальной крови и уменьшается чувствительность к гипоксии и гиперкапнии [17]. С возрастом происходят расширение альвеолярных протоков и бронхиол, разрежение капиллярной сети, ухудшение микроциркуляции и уменьшение объемного кровотока [18], нарастает гетерогенность вентиляции и перфузии, ухудшается ВПО [19]. Со стороны дыхательных мышц отмечаются уменьшение массы и силы межреберных мышц и диафрагмы, изменение их иннервации и структуры [20, 21]. В легочной ткани усиливается синтез коллагена и уменьшается синтез эластина, что увеличивает жесткость грудной клетки [15]. Также с возрастом нарастает десинхронизация дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности и нестабильность контроля дыхания [22].
Важным ассоциированным с возрастом фактором является угнетение кашлевых рефлексов и секреции слизи эпителиальными клетками, что затрудняет выведение инородных тел из дыхательных путей и в сочетании с ухудшением локального иммунного ответа способствует поддержанию/нарастанию провоспалительных изменений в легких. По данным K. Meyer и соавт. [23, 24], у лиц старшего возраста в легких увеличивается содержание провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 и ТНФ-α, снижаются хемотаксис и фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов, уменьшается активность клеток естественных киллеров и способность дендритных клеток выступать в качестве антиген-представляющих клеток с соответствующей стимуляцией Т- и В-лимфоцитов. Экспериментальные исследования также подтверждают связь между возрастным изменением локального иммунного ответа в легких и большей вероятностью развития ДН [25]. Еще одним важным фактором является возрастной дисбаланс естественной микробиоты дыхательной системы, который может усугубляться на фоне системной стрессовой реакции при инсульте и способствовать провоспалительным изменениям в легких [26].
Возрастные нарушения глотания и синхронизации его с дыханием
В качестве одной из значимых причин ДН при ЦИ является дисфагия. При наличии дисфагии риск развития пневмонии возрастает почти 3 раза и увеличивается еще больше при сопутствующей аспирации [27]. Кроме дисфагии, в развитии ДН при ЦИ имеет значение пресбифагия — возрастное ухудшение глотания и нарушение синхронизации глотания с дыханием. Синхронизация дыхания и глотания осуществляется стволовыми центрами в головном мозге, и в норме во время фазы глотания происходит прекращение дыхания — апноэ глотания, что обеспечивает безопасность проглатывания [28]. При пресбифагии изменяется активация мышц гортани, удлиняются латентности движений глоточных мышц в фазе проглатывания, снижается объем безопасно проглатываемой пищи, уменьшается амплитуда движений гортани и увеличивается продолжительность апноэ глотания [29, 30].
Состояние полости рта
В целом имеется связь между состоянием полости рта и вероятностью инфекционных осложнений бронхолегочной системы [31]. Риск их развития увеличивается в старшем возрасте [32], что в определенной степени связывают с возраст-обусловленным изменением состава бактериальной флоры полости рта [33].
Развитие инсульта способствует усугублению этих изменений. Так, по данным E. Boaden и соавт.[34], R. Dai и соавт. [35], в остром периоде ЦИ качественно и количественно меняется состав бактериальной и грибковой флоры ротовой полости. Кроме этого, при инсульте нарушается биомеханика мышц ротовой полости, что повышает вероятность наличия в ней остаточной пищи и развития аспирации [36].
Дисфункция дыхательных мышц
Большое значение в развитии ДН в остром периоде ЦИ имеет дисфункция дыхательных мышц. Нарушение функции диафрагмы является особенно важным, так как ее вклад в дыхательный акт при спокойном дыхании, особенно в положении лежа на спине, достигает 70% и более от общего объема дыхания. Дисфункция диафрагмы обусловлена вовлечением корково-диафрагмальных путей [37], а выраженность диафрагмальных расстройств дыхания коррелирует с выраженностью двигательных (пирамидных) нарушений [38]. На паретичной стороне меняется геометрия диафрагмы: она уплощается, увеличивается радиус кривизны, происходит ее смещение в менее выгодную позицию по кривой длина—напряжение и уменьшение зоны аппозиции, что существенно снижает диафрагмальное давление на вдохе/выдохе [39]. По данным E. Khedr и соавт. [38], более выраженная дисфункция диафрагмы развивается при очаге в левом полушарии головного мозга, что может быть обусловлено физиологическим различием в расположении правого и левого куполов диафрагмы. Кроме этого, в острейшем периоде ЦИ может уменьшаться экскурсия и здоровой половины диафрагмы.
Горизонтальное положение туловища
Наряду с дисфункцией дыхательных мышц важными факторами, влияющими на развитие ДН, являются обездвиженность и длительное горизонтальное положение туловища. При переходе из вертикального положения в горизонтальное изменяется градиент давления между грудной и брюшной полостями. В горизонтальном положении давление органов брюшной полости существенно превышает внутригрудное и внутрилегочное давление, что уменьшает подвижность диафрагмы и грудной клетки с соответствующим снижением жизненной емкости легких [40], ухудшением ВПО и увеличением его гетерогенности [41]. Наиболее выраженные изменения вентиляции и перфузии наблюдаются в задненижних отделах легких (при вертикальном положении туловища). Усиливают эти нарушения уменьшение диафрагмального тонуса и давления вследствие пареза диафрагмы [39] и абдоминальный тип ожирения [42]. Особенно изменяются эти показатели в положении лежа на спине, что связано с дополнительным сдавливающим эффектом крупных сосудов и сердца, особенно при его гипертрофии [43, 44].
Апноэ
Особое значение в развитии ДН при инсульте уделяется апноэ. Апноэ в остром периоде ЦИ усиливает гипоксемию и сочетается с худшим функциональным восстановлением, более выраженными двигательными нарушениями и более высокой смертностью в раннем и отдаленном периодах заболевания [45].
В популяции апноэ диагностируется в 4—27% случаев, преобладая у мужчин [46]. В остром периоде ЦИ апноэ выявляется у 85,1—96,4% больных, и его частота положительно коррелирует с тяжестью инсульта [47] и связана с нарушением центральных и периферических механизмов регуляции дыхания.
В остром периоде ЦИ наиболее подвержены возникновению апноэ лица старшего возраста и с выраженной неврологической симптоматикой [48]. Кроме этого, частота апноэ коррелирует с наличием и тяжестью артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), метаболического синдрома (МС) [49]. Развитие апноэ способствует нарушениям ритма и сдвигу гемостаза в прокоагулянтную сторону [50, 51]. На фоне апноэ повышается вариабельность артериального давления (АД) и ухудшается ауторегуляция мозгового кровотока [52]. J. Xu и соавт. [53] и J. Virtanen и соавт. [54] отмечают, что в периоды апноэ повышается АД и увеличивается скорость мозгового кровотока, которые после восстановления дыхания снижаются до показателей ниже исходных. Микроциркуляция в головном мозге также становится нестабильной: в конце периода апноэ она увеличивается на 30±17%, а затем уменьшается до –20±12% от фонового уровня [55].
У лиц с апноэ достоверно чаще по сравнению с нормой отмечаются изменения соотношения NAA/Chol, NAA/Cr, Chol/Cr и других метаболитов в головном мозге, а выраженность метаболических нарушений коррелирует с тяжестью апноэ [56—58]. Наиболее выраженные изменения, по данным М. Alchanatis и соавт. [59], наблюдаются в передних отделах головного мозга.
АГ
В целом имеется связь между состоянием бронхолегочной системы и сердечно-сосудистой патологией, а ухудшение регуляции АД в остром периоде ЦИ может оказывать дополнительное отрицательное влияние на бронхолегочную систему. По данным M. Cuttica и соавт. [60], исходно низкие показатели дыхательной функции в молодом возрасте ассоциируются с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ, в зрелом и пожилом возрасте. В популяционных наблюдательных исследованиях показана отрицательная связь между наличием АГ и форсированной жизненной емкостью легких и объемом выдоха [61]. Другим фактором, влияющим на состояние бронхолегочной системы, могут быть антигипертензивные препараты. Так, по данным сравнительного эпидемиологического исследования [62], частота и выраженность бронхолегочной патологии у больных АГ была в большей степени ассоциирована с приемом антигипертензивных препаратов, чем непосредственно с АГ или показателями АД.
СД и МС
СД диагностируется у 25—50% больных с ЦИ [63]. По данным ряда исследований [64, 65], у лиц с СД по сравнению с лицами без СД уменьшены форсированный объем выдоха и жизненная емкость легких и другие дыхательные функции. Y. Kabeya и соавт. [66] отмечают, что выраженность этих изменений коррелирует со степенью компенсации СД: увеличение концентрации гликированного гемоглобина на 1% сопровождается уменьшением форсированной жизненной емкости легких на 18—52 мл и уменьшением объема форсированного выдоха на 25—73 мл в 1-ю секунду.
Дыхательная дисфункция при СД обусловлена сочетанием микроангиопатии и полинейропатии. По мере нарастания микроангиопатии в легких уменьшаются площадь альвеол и объем крови, одновременно увеличивается толщина основной (базальной) мембраны, ухудшаются проницаемость комплекса «альвеола — мембрана капилляра» и диффузия газов [67]. Под влиянием конечных продуктов неферментативного гликирования нарушается структура эластина, происходит пролиферация коллагена с уменьшением эластичности легочной ткани. Важным аспектом дыхательной дисфункции при СД является активация в легких сигнальных путей провоспалительных реакций вследствие взаимодействия конечных продуктов неферментативного гликирования с одноименными рецепторами [68].
Вклад диабетической полинейропатии в первую очередь связывается с уменьшением эффективности дыхательных мышц, особенно диафрагмы. Так, при проведении сравнительного анализа давления в полости рта (TwPmo) и трансдиафрагмального давления (TwPdi) были установлены достоверные различия в силе диафрагмальных мышц между больными с легкой и тяжелой диабетической полинейропатией [69].
В тесной связи с СД по влиянию на функцию легких рассматривается МС. Ухудшение дыхательной и газотранспортной функции коррелирует с такими составляющими МС, как увеличенная масса тела и уровни липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов [70]. Особое влияние на функцию легких оказывает абдоминальный тип ожирения, что связывают не только с непосредственным уменьшением экскурсии грудной клетки [42], но и с активацией системного воспаления [71].
Курение
Курение одновременно является одним из ведущих факторов развития и ускоренного прогрессирования легочной дисфункции и модифицируемым фактором риска инсульта. У курящих наблюдается достоверно более выраженное ежегодное снижение большинства дыхательных функций по сравнению с некурящими [72]. В основе легочной дисфункции при курении лежит хронический воспалительный процесс. По данным P. Shields и соавт. [73], в секрете у курящих отмечаются увеличение содержания лейкоцитов, активация макрофагов и эпителиальных клеток, повышение выработки провоспалительных цитокинов и одновременное снижение активности фибробластов. По данным ПЭТ, курение увеличивает проницаемость микроциркуляторного русла в легких [74] и ухудшает ВПО [75], что повышает риск более тяжелого течения ДН [76].
Механизмы развития ДН в остром периоде ЦИ
В большинстве случаев ДН развивается постепенно на протяжении первых 5—7 дней заболевания. В силу частой незначительной клинической выраженности в первые дни ЦИ дыхательные нарушения могут маскироваться общим тяжелым состоянием больного и оставаться недиагностированными. Клинически наиболее часто выявляются нарушения частоты и паттерна дыхания, эпизоды гипо-/апноэ, утомление дыхательных мышц и гиповентиляция. В крови отмечается гипоксемия, которая может усиливаться в ночное время, в первую очередь вследствие эпизодов апноэ [77]. Отсутствие коррекции дыхательных нарушений на этом этапе может способствовать утяжелению ДН, включая развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Преимущественным начальным патогенетическим механизмом развития ДН является стресс-обусловленная активация симпатоадреналовой системы (САС), выраженность которой может зависеть от локализации очага (рис. 2). Так, по данным H. Harms и соавт. [78], ишемический очаг с вовлечением области М1 по шкале ASPECTS независимо от других факторов коррелирует с высоким уровнем норэпинефрина. Близкие данные были получены U. Walter и соавт. [79], которые отметили связь между инсультом с вовлечением островковой области и выраженной активацией САС. По результатам исследования I. Maier и соавт. [80], локализация инсульта в этой же области сопровождалась более частым развитием пневмоний и неблагоприятным исходом. Возможно, связь между этой локализацией очага и гиперактивностью САС обусловлена вовлечением в патологический процесс холинергических путей, идущих от базальных ядер переднего мозга, в частности от ядра Мейнерта, в кору и ствол головного мозга [81]. Косвенно предположение о роли активации САС в развитии дыхательных расстройств в остром периоде ЦИ подтверждается экспериментальными [82] и клиническими [83] исследованиями, в которых было показано уменьшение активации САС и частоты дыхательных осложнений, включая пневмонии, при применении неселективных β-блокаторов.
В последующие дни сохранение активации САС способствует усилению воспалительного ответа и нарастанию повреждений в микроциркуляторном русле, повышению его проницаемости, увеличению гетерогенности вентиляции и перфузии и альвеолярного шунта (см. рис. 2). Локально отмечается устойчивая выработка провоспалительных цитокинов, свободных радикалов, других медиаторов воспаления [84]. Одновременно, по экспериментальным данным [85], происходит избыточная активация противовоспалительных холинергических структур, что еще больше нарушает локальное равновесие про/противовоспалительных механизмов и повышает риск развития инфекционных осложнений в бронхолегочной системе, усиливает гипоксемию и гипоксию (см. рис. 2).
Рис. 2. Механизмы развития ДН в остром периоде ЦИ.
Наряду с активацией САС и дисбалансом между симпатической и парасимпатической системами важными для формирования и прогрессирования ДН являются пожилой возраст, сопутствующие заболевания и факторы риска, обездвиженность и длительное положение лежа на спине, дисфункция дыхательных мышц и другие причины (см. рис. 1, 2). Сочетание этих состояний способствует усилению гипоксемии и гипоксии, нарастанию провоспалительных изменений в легких, формированию порочных кругов, развитию инфекционных осложнений и полиорганной недостаточности, усугублению неврологических нарушений (см. рис. 2).
Реже, преимущественно при тяжелом ЦИ с выраженным масс-эффектом, уже в первые часы и сутки могут развиться тяжелые формы ДН: ОРДС и нейрогенный отек легких (НОЛ) [1, 2]. По данным F. Rincon и соавт. [3], ОРДС диагностируется всего у 3—4% больных ишемическим инсультом, однако его присоединение значительно ухудшает прогноз, увеличивая летальность в стационаре до 45—55%. Способствуют развитию ОРДС наряду с исходным тяжелым поражением головного мозга молодой возраст, мужской пол, необходимость раннего начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), сопутствующие хронические заболевания легких, АГ, СД, заболевания крови.
Причины развития ОРДС и НОЛ при инсульте остаются до конца не изученными. Результаты экспериментальных исследований [86, 87] позволяют предположить, что значительное и быстрое повышение внутричерепного давления вследствие дополнительного объема в полости черепа сопровождается активацией САС и повышением системного АД (рис. 3). Вследствие этого происходит перераспределение кровотока в легочное русло с повышением АД в капиллярах и венулах легких и увеличением их проницаемости. Также экспериментально [88] показана возможность непосредственного повреждения микроциркуляторного легочного русла без подъема системного и внутрилегочного АД. Этот механизм связан с непосредственной активацией симпатической нервной системой α- и β-адренергических рецепторов в легких. В итоге так же, как и при резком и значительном повышении системного АД, развиваются спазм преимущественно в капиллярно-венозном сегменте легочного русла, дисфункция эндотелия и повышение проницаемости сосудистой стенки с выходом жидкости и белка в межклеточное пространство (см. рис. 3) [89]. Интерстициальный отек и микроциркуляторные расстройства изменяют нормальное соотношение зон вентиляции и перфузии, что увеличивает альвеолярное мертвое пространство и альвеолярный легочный шунт (см. рис. 3). Одновременно нарушается синхронизация вентиляции и перфузии, в первую очередь вследствие уменьшения или прекращения гипоксической вазоконстрикции, в связи с чем кровоток из областей нарушенной вентиляции лишь незначительно перераспределяется в нормально вентилируемые отделы легких [90]. Вследствие этого в легких увеличиваются зоны, в которых уменьшена вентиляция, но сохранена перфузия, что приводит к дальнейшему нарастанию альвеолярного шунта и гипоксемии, которую сложно компенсировать повышением частоты и глубины дыхания и даже назначением O2 [91, 92]. Усиление гипоксемии и гипоксии приводят к нарастанию отека головного мозга и неврологических нарушений, присоединению инфекционных осложнений и полиорганной патологии (см. рис. 3), что существенно осложняет прогноз и возможности реабилитации.
Рис. 3. Механизмы развития ДН при тяжелых ЦИ с быстрым и значительным повышением внутричерепного давления.
Заключение
Таким образом, ДН в остром периоде ЦИ утяжеляет состояние больного и существенно отягощает прогноз в отношении жизни и восстановления функций. Инициирующим фактором развития ДН является стресс-обусловленная активация САС. При тяжелых ЦИ с выраженным объемным эффектом дополнительное влияние на активацию САС оказывает быстрое и значительное повышение внутричерепного давления. Другими факторами риска ДН являются пожилой возраст, исходное состояние легких и заболевания бронхолегочной системы, продолжительное положение лежа на спине, дисфункция дыхательных мышц, в первую очередь диафрагмы, и сопутствующие соматические заболевания. Декомпенсация этих состояний запускает каскадные реакции с нарастанием функциональных и структурных изменений в легких, гипоксемии и гипоксии и способствует присоединению инфекционных осложнений и полиорганной недостаточности, а также усугубляет неврологические нарушения. Клинические проявления начальных стадий ДН могут маскироваться тяжестью инсульта и оставаться недооцененными и/или недиагностированными и, как следствие, нелечеными. В связи с этим выявление и коррекция ДН на максимально ранних сроках ее развития являются важными задачами ведения больных в остром периоде ЦИ и позволяют снизить летальность и улучшить реабилитационный прогноз.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<